Fase I multicenter open-label onderzoek met LGH447 capsules bij patiënten met acute myeloïde leukemie of myelodysplastisch syndroom met hoog risico (CLGH447X2102)

Op dit moment behoort intensieve remissiebehandeling en
consolidatiebehandeling, inclusief stamceltherapie tot de behandeling van AML
(acute myeloïde leukemie). Ca. 60-70% van de volwassenen met AML bereikt een
complete remissie na een adequate inductietherapie. Meer dan 25% van de
volwassenen met AML overleeft 3 of meer jaren en geneest. De
remissiepercentages zijn omgekeerd gecorreleerd aan leeftijd. Gegevens wijzen
erop date en bereikte remissie korter duurt naar mate de patiënt ouder is.
Ondanks de verbeteringen in de behandeling (chemotherapie en ondersteunende
zorg) is er behoefte aan werkzamere behandelopties om de overleving te
verbeteren.
MDS (myelodysplastisch syndroom) is een heterogene groep van chronische
myeloïde afwijkingen met blijvende cytopenie in het perifere bloed en een
toegenomen prevalentie van leukemische transformaties. Patiënten worden op
basis van prognostische factoren onderverdeeld in 5 risicogroepen. Omdat de
ziekte kan ontaarden in AML, worden AML-behandelingen toegepast. Maar, net als
bij een recidief AML, reageren patiënten met een getransformeerd MDS slecht op
standaardbehandeling en zijn er dus nieuwe opties nodig.
Verhoogde PIM1 en PIM2 concentraties worden waargenomen bij diverse
hematologische maligniteiten. Deregulatie van de PIM genexpressie houdt vaak
verband met vaak voorkomende genetische veranderingen. Men verwacht dat de
daaruit resulterende verhoogde PIM-kinaseactiviteit bijdraagt tot
ziekteprogressie. Er zijn aanwijzingen dat aanzienlijke PIM2-overexpressie
vaker voorkomt bij hematologische maligniteiten dan bij solide tumoren.
LGH447 is een potente, selectieve en oraal beschikbare remmer van het
PIM-kinase. In vitro vertoont LGH447 proliferatieremming van cellijnen uit een
veelheid van hematologische maligniteiten, zoals het multiple myeloom (MM),
AML en B-Cel Non-Hodgkin lymfoom. In vivo is LGH447 werkzaam in muismodellen
van het MM en AML.
In september 2016 is een protocolamendement verschenen. Tot nu toe zijn er 41
proefpersonen met AML of MDS in het onderzoek opgenomen. Het doel vna dit
amendement is om te beoordelen of een behandeling gericht op Pim kinase en
FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT-3) tezamen leidt to teen grotere langdurige
vermidnering van de tumorlast in vergelijking met monotherapie van een van
beide bij proefpersonen met AML. Daarom wordt nu voorgesteld om de combinatie
van LGH477 en de multikinaseremmer midostaurin verder te onderzoeken bij
proefpersonen met AML. OM meer inzicht te krijgen in de eventuele
immunimoduleren de eigenschappen van de combinate wordt extra bloed- en
weefselonderzoek op dat gebied verricht.

Primair:
Bepaling van de MTD en/of RDE van LGH447 als monotherapie bij proefpersonen met
AML of MDS met hoog risico en in combinatie met midostaurin bij proefpersonen
met AML.

Secundair:
1. Karakterisering van veiligheid en verdraagbaarheid van LGH447 als
monotherapie en in combinatie met midostaurin bij de MTD en/of RDE.
2.Beoordeling van anti-tumoractiviteit van LGH447 als monotherapie en in
combinatie met midostaurin.
3. Beoordeling van PD effecten van LGH447 als monotherapie en in combinatie met
midostaurin.
4. Beoordeling van de PK effecten van LGH447 als monotherapie en in combinatie
met midostaurin en -indien van toepassing- de metabolieten..

Fase I dosis-escalatiedeel om de MTD/RDE voor LGH447 als monotherapie en in
combinatie met midostaurin vast te stellen, gevolgd door een expansiedeel om de
veiligheid en werkzaamheid van LGH447 als monotherapie en in combinatie met
midostaurin verder vast te leggen.
41 proefpersonen zijn ingesloten in het monotherapiegedeelte. In het
combinatietherapiegedeelte worden 52 proefpersonen ingesloten (12 in de
dosisescalatie en 40 in de dosisexpansie).

Behandeling met LGH447 met of zondere midostaurin.

Risico:
Bijwerkingen van LHG447, dat nog in een heel vroeg stadium van ontwikkeling is.
Belasting:
Kuur 1-2: 5 bezoeken, vervolgens 2 bezoeken/kuur. 2 afsluitende bezoeken.
Lichamelijk onderzoek 1-3x per kuur.
Bloedonderzoek ca. 5 ml screening, tijdens kuur 1 en 2 elk bezoek, vanaf kuur 3
2x .
2 lange PK-meetdagen tot 8 uur na toediening van LGH447.
Beenmergaspiratie/-biopsie screening, 1x tijdens kuur 1 en 1x tijdens kuur 3.
Zwangerschapstest (z.n.) screening en v.a. kuur 2 1x/kuur.
ECG (3 registraties met 5-10 min. tussenruimte) screening en kuur 1-6 1x/kuur.
CT-/MRI-scan bij extramedulaire manifestaties tijdens screening met
mogelijkheid tot herhaling tijdens de studie.