Vroegtijdige wisseling naar orale therapie met een lage risico Staphulococcus aureus infectie in de bloedbaan

De toenemende resistentie tegen antimicrobiële middelen is erkend als een
belangrijk gezondheidsprobleem wereldwijd, dat zelfs verergerd door het
ontbreken van nieuwe antimicrobiële middelen. Deze dreiging onderstreept de
noodzaak om de klinische bruikbaarheid van bestaande antimicrobiële middelen te
maximaliseren , o.a. door het optimaliseren van de behandelingsduur .
Staphylococcus aureus bloedbaan infectie ( SAB ) is een belangrijke oorzaak
voor langdurige antimicrobiële therapie . Met een geschatte incidentie van 25
gevallen per 100.000 , komt dit neer op ongeveer 200.000 gevallen per jaar in
Europa . Recente gegevens voor West-Europa tonen een ruwe mortaliteit van 20-30
% ( in het ziekenhuis of 30-dagen mortaliteit ) bij patiënten met een SAB . In
veel gevallen kan SAB worden genezen door antimicrobiële therapie . Echter, SAB
onderscheidt zich van andere infecties in het bloed ten opzichte van de
SAB-gerelateerde complicaties : recidieven, lokale uitbreiding en ver
uitgezaaide foci komen voor bij ongeveer 2-25 % van de infecties . Daarom is de
standaardbehandelingsduur aanzienlijk langer dan in andere
bloedsomloopbesmettingen . Een kuur van ten minste 14 dagen van intraveneuze
antibiotica wordt beschouwd als de standaardtherapie bij "ongecompliceerd SAB"
. In het algemeen wordt ongecompliceerd SAB gedefinieerd door de afwezigheid
van: gemeenschaps overname, huidonderzoek bevindingen suggereren acute
systemische infectie, positieve follow - up bloed culturen en aanhoudende
koorts bij 72h. Kortere kurenn van de intraveneuze behandeling worden momenteel
niet aanbevolen wegens het ontbreken van gedegen klinisch bewijs . De SABATO
studie zal specifiek dit probleem aan pakken en onderzoekt de effectiviteit en
veiligheid van een verkorte kuur van i.v. therapie bij patiënten met een laag
risico van SAB-gerelateerde complicaties. Deze studie brengt specifieke
risico's voor de patiënt . Een kortere duur van effectieve antimicrobiële
therapie kan leiden tot terugkerende SAB, lokale verspreiding van de infectie ,
of hematogene verspreiding van S. aureus met als gevolg een diepgewortelde
infectie. Om het risico te minimaliseren, is een populatie van patiënten met
een zeer laag risico van SAB-gerelateerde complicaties beschreven door strikte
exslusie criteria . Deze populatie is gevalideerd door het gebruik van gegevens
van twee prospectieve cohortstudies . Uit de gegevens van de Instinct (
Invasive Staphylococcus aureus Infectie Cohort ) studie blijkt een lage
incidentie van SAB-gerelateerde complicaties in laag - risico patiënten ( 3 % ,
4 van de 135 patiënten) . Een pilot-studie voor de SABATO studie met 236 SAB
patiënten uit 10 Duitse studie centra met een zeer laag risico op complicaties
bij deze patiënten: slechts 1 van de 89 patiënten hadden een SAB-gerelateerde
complicatie . Verkorteof vroege intraveneuze orale switch
behandelingsstrategieën zijn met succes al toegepast op andere infectieziekten
zoals nosocomiale pneumonie , meningokokken ziekte en febriele neutropenie .
Deze therapien geven een **kortere intraveneuze antimicrobiële behandeling en
bieden mogelijkheden voor vervroegd ontslag uit het ziekenhuis . Dit op zijn
beurt verhoogt de levenskwaliteit van de patiënten , vermindert
behandelingskosten , vermindert het risico van nosocomiale infecties en helpen
om antimicrobiële resistentie ontwikkeling en verspreiding verminderen . De
SABATO studie is de eerste gerandomiseerde gecontroleerde trial voor
vroegtijdig orale switch therapie bij SAB .

De hypothese is dat een omschakeling van intraveneuze naar orale antimicrobiële
therapie niet inferieur is aan de standaard intraveneuze therapie bij patiënten
met een laag risico SAB .

De primaire doelstelling van de studie ook om aan te tonen dat orale switch
therapie (OST) net zo veilig en effectief als intraveneuze standaard therapie
(IST) . Dit zal worden bereikt door het vergelijken van de hoeveelheid SAB
gerelateerde complicaties (relapsing SAB , diepgewortelde infectie met S.
aureus , of sterfte aan SAB) binnen 90 dagen Laag risico SAB manifesteert zich
meestal bij patiënten met comorbiditeit . Overleving is meestal gerelateerd aan
een onderliggende ziekte en werd hierom niet als primair eindpunt gekozen.
Echter, dood door SAB is wel opgenomen als primair eindpunt . Dood zonder SAB
als oorzaak zal zorgvuldig worden geëvalueerd en vergeleken .

De tweede doelstelling is het potentiële voordeel voor de patiënt te meten .
Dit wordt bereikt door het evalueren van de opnameduur na de eerste positieve
bloedkweek en complicaties van intraveneuze therapie . Een aanzienlijk aantal
patiënten die de OST krijgen, zouden eerder uit het ziekenhuis ontslagen kunnen
wroden omdat iv niet meer nodig is. Dit zal de risico's verbonden aan
ziekenhuisopname en iv therapie verminderen (katheter-gerelateerde infecties ,
veneuze trombose , en septische tromboflebitis) en zal waarschijnlijk de
kwaliteit van leven van patiënten bevorderen.

Fase III , multicenter , open-label , gerandomiseerde, gecontroleerde ,
non-inferioriteit studie met een totaal van geïncludeerde 430 patiënten.

Het proces begint met de eerste patiënt bezoek en eindigt bij het laatste
bezoek van de laatste patiënt . Individuele patiënten gaan door een screening ,
interventie en follow-up fase .

1) Patiënten met SAB worden gemeld door de microbiologische afdeling aan de hoofdonderzoeker . 2) Individuele patiënten met SAB worden gescreend op mogelijke deelname. De interventie fase ( 7-9 dagen ) begint wanneer patiënten toestemming heeft gegeven en voldoet aan alle in- en exclusie criteria.De duur van de interventie fase is afhankelijk van hoe lang patiënten passende pre-randomisatie antimicrobiële therapie hebben ontvangen. Alle patiënten zullen een totale kuur van 14 dagen met een geschikte antimicrobiële therapie te ontvangen. Bijv. een patiënt die voor de randomisatie vijf dagen antimicrobiële therapie heeft ontvangen zal daaarna nog negen dagen OST of IST ontvangen. Patiënten die OST ontvangen, kunnen nog voor het einde van de behandeling ( EOT ) worden ontslagen uit het ziekenhuis. Patiënten op IST kunnen alleen worden ontslagen wanneer er een OPAT (ambulante parenterale antimicrobiële therapie ) mogelijkheid bestaat. De follo -up fase begint bij EOT en eindigt 90 dagen na de eerste positieve bloedkweek . Patiënten die nog in het ziekenhuis liggen worden bezocht op de afdeling om de follow-up informatie te verzamelen. Ontslagen patiënten worden via een telefonisch interview gecontacteerd op dag 85-99 .

Deze studie brengt extra risico met zich nee voor de patiënt. een kortere
behandelingsperiode met effectieve antibiotica kan leiden tot een terugkerende
SAB, lokale verspreiding van de infectie of hematogene verspreiding van S.
aureus wat kan resulteren in diepgewortelde infectie. Om dit risico zo veel
mogelijk te minimaliseren, wordt een een patiënten populatie gebruikt met een
zeer lage kans om SAB gerelateerd complicaties. Dit wordt bewerkstellig d.m.v.
strenge exclusie criteria.

Hiertegenover staat dat de kwaliteit van het leven om hoog kan gaan, lagere
ziekenhuis kosten, kleiner risico op nosocomiale infecties en het kan de
ontwikkeling en verspreiding van antimicrobiële resistentie verminderen.