Een PET-scan van de distributie en famacokinetiek van [18F]dabrafenib in hersenmetastasen.

Dabrafenib is een orale tyrosine kinase remmer die specifiek gericht is tegen
gemuteerd B-raf eiwit. Het middel wordt ingezet in de palliatieve behandeling
van het gemetastaseerd melanoom, waarbij een BRAF V600 mutatie is aangetroffen
in het genetische materiaal. Echter wordt ook in deze groep patiënten vaak een
heterogene respons gezien op deze behandeling. Een verklaring hiervoor zou een
variatie in opname van het medicijn in verschillende uitzaaiingen kunnen zijn.
Daarnaast zou ook een heterogene expressie van het B-raf eiwit tussen patiënten
of zelf in een patiënt verantwoordelijk kunnen zijn voor de heterogene respons.
Moleculaire beeldvorming met radio-actief gelabeld, carrier-added
[18F]dabrafenib (lage specificiteit) als tracer, zou een geschikt onderzoek
kunnen zijn om het distributiepatroon en farmacokinetiek van dabrafenib te
bestuderen. Op deze manier kan een PET-scan laten zien of dabrafenib de
bloed-hersenbarrière kan passeren en of het wordt opgenomen in
hersenmetastasen.
Aangezien het gedrag van de nucleaire zoekstof '[18F]dabrafenib, tot nu toe nog
niet bekend is, wordt er eerst een 'feasibility' studie verricht. In deze
studie zal in BRAF V600 positieve melanoom patiënten, met een tracer met lage
specifieke activiteit, de biodistributie en farmacokinetiek in hersenmetastasen
worden onderzocht van dabrafenib.

Het primaire doel van dit onderzoek is om de absolute oponame (Standardized
uptake value (SUV)) en farmacokinetiek (tijd-activiteit curve) van
[18F]dabrafenib in normaal hersenweefsel en in hersenmetastasen te bepalen.
Als secundaire doelen wordt er gekeken naar heterogeniteit van [18F]dabrafenib
opname en kinetiek tussen de verschillende tumoren in de hersenen, tussen
tumoren in het gehele lichaam en tussen tumoren in verschillende patienten.
Daarnaast wordt er als secundair doel ook gekeken of er een correlatie bestaat
tussen opname van de tracer en respons van tumoren op dabrafenib na 4 weken
behandelen (op CT-thorax/abdomen en MRI-hersenen). Ook wordt de opname van de
tracer gecorreleerd aan immunohistochemische kleuring op gemuteerd B-raf eiwit
in een corresponderende tumor.

Dit onderzoek is een 'feasibility' studie voor het gebruik van [18F]dabrafenib
als PET tracer en wordt uitgevoerd in 10 patienten. Alle patiënten ondergaan
een dynamische PET scan van het brein (onderwijl er een bloedanalyse zal
plaatsvinden) en een statische 'total-body' PET scan van het gehele lichaam. De
PET scan wordt gecombineerd met een CT-scan van thorax en abdomen en een
MRI-scan van de hersenen. Er wordt in het kader van het onderzoek een extra
buisje bloed afgenomen van 10ml. Indien mogelijk, wordt een biopt genomen van
een makkelijk toegankelijke laesie.

Een [18F]dabrafenib PET/CT-scan en een MRI-scan van de hersenen zal worden verricht bij baseline, dat is 7 dagen of minder voor de start met dabrafenib. De PET procedure begint met de intraveneuze injectie van 200 MBq [18F]dabrafenib, gevolgd door een 60 minuten durende dynamische PET-scan van de hersenen en daarna een total-body PET-scan. Gedurende de dynamische PET-scan zal er arterieel bloed verzameld worden en een analyse van plasma metabolieten worden verricht. De behandelrespons wordt na 4 weken gemeten middels een CT-thorax/abdomen en MRI-hersenen.

Alle patiënten ondergaan een dynamische PET/CT scan van de hersenen, een
statische 'total-body' PET/CT en een MRI-scan van de hersenen bij 'baseline'.
Na 4 weken zal er opnieuw een CT-thorax/abdomen en MRI-hersenen plaatsvinden,
als onderdeel van de standaard behandeling. De PET-scan, wat een studie
procedure is, heeft stralingsbelasting van 4.1 mSv. Dit kan gevat worden binnen
de gemiddelde risicogroep, gebaseerd op de criteria van de ICRP. Ten behoeve
van farmacokinetische metingen, zal een arteriële katheter geplaatst worden.
Dit is een invasieve procedure. Eventuele bijwerkingen van de tracer, zijn
identiek aan niet-gelabeld dabrafenib. Bij patiënten die in het bezit zijn van
een makkelijk toegankelijke metastase (bijv cutaan/subcutaan of een palpabele
lymfeklieren) zal een biopsie verricht worden. Een biopsie kan een lokaal
gevoelige/pijnlijke ingreep zijn en geeft het risico op een bloeding op de
biopsieplaats. Daarnaast zal er een buisje bloed van 10ml worden afgenomen voor
isolatie van circulerende tumorcellen. Dit buisje bloed kan worden afgenomen
via de intraveneuze katheter die geplaatst is tijdens de PET, maar kan ook
worden verkregen door een venapunctie. Een venapunctie heeft minimale risico's
op bijvoorbeeld een bloeding.
Patiënten die deelnemen zullen geen direct voordeel van het onderzoek hebben,
maar hun deelname zal leidden tot betere inzichten in de farmacokinetiek van
dabrafenib, en de rol van dabrafenib in de behandeling van hersenmetastasen.