Een open-label, gerandomiseerd fase 3-onderzoek naar carfilzomib, melfalan en prednison versus bortezomib, melfalan en prednison bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die niet in aanmerking komen voor transplantatie

Zie studie protocol sectie 1.6 "Study rationale"

Primair doel:
Vergelijking van de progressievrije overleving (PFS: progression-free survival)
bij proefpersonen met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die niet in
aanmerking komen voor transplantatie en die worden behandeld met carfilzomib,
melfalan en prednison (CMP) versus proefpersonen behandeld met bortezomib
(Velcade), melfalan en prednison (VMP).
Secundaire doelen:
Vergelijking van de behandelgroepen wat betreft:
1. totale overleving (OS: overall survival)
2. Totaal responspercentage (overall response rate, ORR; gedefinieerd als de
proportie van de beste totale respons van een stringente complete respons
[sCR], complete respons [CR], zeer goede partiële respons [very good partial
response, VGPR] of partiële respons [PR])
3. Complete respons ratio (complete response rate, CRR; gedefinieerd als de
proportie van de beste totale respons van een stringente complete respons [sCR]
of complete respons [CR])
4. Neuropathievoorvallen (gedefinieerd als de incidentie van voorvallen van
perifere neuropathie [PN] van graad 2 of hoger)
5. European Organization for Research and Treatment of Cancer [EORTC] Quality
of Life Questionnaire (QLQ) C30 Global Health Status/QoL scale (algemene
gezondheidstoestand/kwaliteit-van-leven-schaal van de QLQ-C30-vragenlijst van
de EORTC)
6. Veiligheid en verdraagbaarheid

Dit is een multicentrisch, open-label, gerandomiseerd fase 3-onderzoek bij
proefpersonen met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die niet in
aanmerking komen voor transplantatie.
De proefpersonen worden gerandomiseerd naar 1 van 2 behandelingen (CMP of VMP),
zoals beschreven in de paragraaf Onderzoeksbehandeling.
De randomisering wordt gestratificeerd op basis van de volgende criteria:
het stadium volgens het International Staging System (ISS): stadium 1 versus
stadium 2 of 3
de gekozen toedieningswijze van bortezomib (indien de proefpersoon bortezomib
toegediend zou krijgen): intraveneus (i.v.) versus subcutaan (s.c.)
het gebied: (1) Noord-Amerika, (2) Europa, (3) Azië-Pacific of (4) overig
de leeftijd: < 75 jaar versus >= 75 jaar
Er wordt gerandomiseerd in gepermuteerde blokken om proefpersonen binnen elk
stratum te randomiseren. De geschatte steekproef omvat 882 proefpersonen.
De proefpersonen krijgen de door randomisering bepaalde behandeling toegediend
tot bevestigde ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, intrekking van de
instemming met deelname, overlijden of voltooiing van 9 behandelcycli van 6
weken (wat zich het eerst voordoet). Cross-over tussen de 2 behandelarmen is
niet toegestaan. De proefpersonen in beide behandelarmen worden beoordeeld op
de respons van multipel myeloom in overeenstemming met de International Myeloma
Working Group (IMWG) Uniform Response Criteria (URC) elke 3 weken, aan de hand
van de testresultaten afkomstig van een centraal laboratorium, ongeacht uitstel
van de behandeling of het tijdstip van de behandelcycli, gedurende de eerste 54
weken van het onderzoek. Nadien zullen de beoordelingen van de ziekterespons
verlengd worden naar elke 6 weken tot bevestigde progressieve ziekte (PD:
progressive disease).
Voor proefpersonen die de behandeling staken vóór er sprake is van PD
(bijvoorbeeld vanwege een ongewenst voorval, ontbreken van therapietrouw),
wordt de ziekterespons gedurende de eerste 54 weken van het onderzoek elke 3
weken aan de hand van de resultaten van het centrale laboratorium beoordeeld en
vervolgens elke 6 weken, tot bevestigde PD.
De langetermijnfollow-up (LTFU) op het gebied van overleving en PFS2 wordt voor
iedere proefpersoon na progressie van hun ziekte ongeveer elke 12 weken (± 1
week) voortgezet tot de proefpersoon zijn/haar instemming met verdere deelname
heeft ingetrokken, niet meer beschikbaar is voor follow-up, is overleden, als
zich in totaal 400 sterfgevallen hebben voorgedaan, of tot het onderzoek wordt
afgesloten, wat zich het eerst voordoet. Voor iedere proefpersoon die niet meer
voor follow-up beschikbaar is, zal de onderzoekslocatie trachten informatie
over overleving via vrij toegankelijke gegevensbestanden te achterhalen.
Dit onderzoek wordt opgezet om een verbetering van 35% in de PFS waar te nemen
(hazard ratio [HR] = 0,74) voor CMP ten opzichte van VMP met een power van 85%
en een 1-zijdig significantieniveau van 0,025. Aangenomen wordt dat de PFS voor
de controlearm (VMP-behandeling) 21 maanden bedraagt. Wanneer 75% (302) van de
in totaal 403 gevallen van PFS is bereikt, wordt er één interim-analyse
uitgevoerd.

Onderzoeksbehandelschema's Behandelschema CMP: negen cycli van 42 dagen Cyclus/cycli Dagen Onderzoeksgeneesmiddel 1 1, 2 Carfilzomib 20 mg/m2 1 8, 9, 22, 23, 29, 30 Carfilzomib 36 mg/m2 2-9 1, 2, 8, 9, 22, 23, 29, 30 Carfilzomib 36 mg/m2 1-9 1-4 Melfalan 9 mg/m2 1-9 1-4 Prednison 60 mg/m2 1 8, 9, 22, 23, 29, 30 Dexamethason 4 mg Behandelschema VMP: negen cycli van 42 dagen Cycli Dagen Onderzoeksgeneesmiddel 1-4 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32 Bortezomib 1,3 mg/m2 5-9 1, 8, 22, 29 Bortezomib 1,3 mg/m2 1-9 1-4 Melfalan 9 mg/m2 1-9 1-4 Prednison 60 mg/m2

Patiënten kunnen drugsgerelateerde bijwerking ondervinden. Voor de volledige
lijst van bijwerkingen wordt verwezen naar Bijlage III van de
patienteninformatie en toestemmingsformulier van.
Naast de bijwerkingen kunnen patiënten ongemakken en risico's verbonden aan de
studie procedures zoals bloed afnames, beenmerg afnames, ECHO, blootstelling
aan röntgenstraling.
Carfilzomib beschikt over een adequaat veiligheidsprofiel zonder duidelijke
toxiciteit op lange termijn, met inbegrip van patiënten met een verminderde
nierfunctie, en zij die worden gedialyseerd. De baten / risico-verhouding van
Carfilzomib schijnt gunstig te zijn en kan de voorkeur hebben boven andere
beschikbare medicamenten, waardoor een betere therapie voor patiënten met
multipel myeloom en mogelijk andere neoplastische aandoeningen gegenereerd wkan
worden.
De resultaten van preklinische en klinische studies tot op heden wijzen erop
dat een klinische studie naar de werkzaamheid en veiligheid van Carfilzomib bij
patiënten met multipel myeloom aan te raden en te rechtvaardigen is met
betrekking tot de risico / baten-verhouding.