Effect van sapropterin op de 24-uurs en dag tot dag schommelingen in de phenylalanine en tyrosine concentraties in het bloed in patiënten met phenylketonurie (PKU)

Patiënten met phenylketonurie (PKU) hebben een tekort aan het enzym
phenylalanine hydroxylase (PAH), wat betekent dat zij niet in staat zijn om het
aminozuur phenylalanine (Phe) om te zetten in tyrosine (Tyr). Bij de
behandeling wordt de hoeveelheid phenylalanine in de voeding beperkt om zo hoge
phenylalanineconcentraties in het bloed te beperken. Onbehandeld resulteert
PAH-deficientie tot hoge phenylalanineconcentraties in bloed en weefsels,
leidend tot ernstige psychomotore retardatie en gedragsproblemen. Recent zijn de
behandelopties voor een selectieve groep PKU-patiënten uitgebreid met een
medicamenteuze behandeling met synthetisch geproduceerd BH4 om de
phenylalanineconcentraties te verlagen in combinatie met een
phenylalaninebeperkt dieet.
Sapropterin (Kuvan) is ontwikkeld als een oraal medicijn voor de behandeling
van hyperphenylalaninemia (HPA) veroorzaakt door deficiëntie van PAH of
co-factor tetrahydrobiopterin (BH4). Patienten met PKU die worden behandeld met
dieettherapie kunnen grote schommelingen laten zien in de plasma concentraties
van zowel phenylalanine als tyrosine. Een verhoogde phenylalanine/tyrosine
ratio heeft mogelijk negatieve effecten of de hersenfuncties. Naast het
verlagen van de plasma phenylalanineconcentraties, draagt sapropterin mogelijk
ook bij aan een hogere plasma tyrosineconcentratie, een verminderde variatie in
de phenylalanine- en tyrosineconcentraties en een evenwichtiger
phenylalanine/tyrosine ratio. Mogelijk heeft dit een postieve invloed op de
hersenfuncties. Het doel van de studie is om te onderzoeken wat de effecten van
sapropterin zijn op de schommelingen in de phenylalanine en
tyrosineconcentraties in het bloed, alsmede op de phenylalanine:tyrosine ratio
bij patiënten met PKU.

Het primaire doel is het meten van het effect van sapropterin op de 24-uurs en
dag tot dag variatie van de phenylalanine- en de tyrosineconcentratie en
daarnaast is het tweede doel het meten van het effect van sapropterin op de
variatie in de phenylalanine/tyrosine ratio.

De studie is een open label gerandomiseerde crossover interventiestudie.
Iedere deelnemende patiënt zal twee studieperioden doorlopen: period 1 met als
behandeling uitsluitend dieettherapie (met een strikter dieet) en periode 2 met
als behandeling Kuvan + dieettherapie. De deelnemers worden in beide perioden
getest op 8 aaneensluitende dagen. Voorafgaand aan deze testperiode, worden
15-30 dagen gebruikt om de patiënt metabool goed in te stellen met stabiele
phenylalaninewaarden (120-360 umol/l).

Iedere deelnemende patiënt zal twee studieperioden doorlopen: period 1 met als behandeling uitsluitend dieettherapie (met een stricter dieet) en periode 2 met als behandeling Kuvan + dieettherapie. De deelnemers worden in beide perioden getest op 8 aaneensluitende dagen. Voorafgaand aan deze testperiode, worden 15-30 dagen gebruikt om de patiënt metabool goed in te stellen met stabiele phenylalaninewaarden (120-360 umol/l).

Het aantal bloedspots dat middels vingerprik voor de studie wordt afgenomen is
groter dan voor de gebruikelijke controles. De routine controles worden
afhankelijk van de leeftijd en de instelling van de patiënt wekelijks tot
maandelijks gedaan. Incidenteel prikken patiënten meerdere keren per week tot
meerdere keren per dag. Tijdens het onderzoek worden patiënten gevraagd om
tijdens de stabilizatieperiode(n) om de dag te prikken en tijdens de
studieperiode(n) de eerste 2 dagen 4 x per dag en de laatste 6 dagen 1 x per
dag. De verwachting is dat dit geen risico's/problemen met zich meebrengt.
De meeste patiënten wordt gevraagd om 24-39 dagen een dieet te volgen i.p.v.
sapropterin (Kuvan) + dieet. Een dieet was tot en met zomer 2009 de enige
behandelmogelijkheid voor PKU-patiënten. Sinds die tijd krijgen PKU patiënten
de mogelijkheid om een BH4-belastingtest te doen om te onderzoeken of zij
BH4-responsief zijn. Voor de patiënten die reageren op BH4 (Kuvan) bestaat er
de mogelijkheid om Kuvan te gebruiken. Er zijn echter nog steeds patiënten die
responsief zijn voor BH4 en ouder dan 4 jaar, maar die ervoor kiezen om het
medicijn niet te gebruiken, maar alleen een dieet te volgen. Ook met alleen een
dieet kun je de phenylalaninewaarden binnen de grenzen houden, dus dit brengt
geen extra risico met zich mee. Met dit onderzoek willen we wel kijken of het
medicijn, naast regulering van phenylalanine, ook nog andere voordelen heeft.