Uitkomsten en behandeling van bloedingen bij patiënten behandeld met niet-vitamine K antagonist orale anticoagulantia (NOAC*s)

Voor meer dan 50 jaar waren vitamine K antagonisten (VKA) de enige
antistollingsmiddelen op de markt ter preventie van beroerte bij
boezemfibrilleren en ter behandeling en preventie van diep veneuze trombose of
longembolie (VTE, veneuze trombo-embolie). Een nadeel van deze middelen is de
noodzaak tot frequente bloedcontroles en dosisaanpassingen. Daarnaast is een
belangrijke bijwerking het optreden van bloedingen met een incidentie van 16.5%
per jaar.
Recent zijn een aantal nieuwe medicijnen ontwikkeld, de zogenaamde *non-
vitamine K antagonist orale anticoagulantia* ofwel NOAC's, zoals dabigatran
(Pradaxa®), rivaroxaban (Xarelto®) en apixaban (Eliquis®). Deze middelen kunnen
in een vaste dosering worden gegeven zonder dat er bloedcontroles nodig zijn.
Uit grote studies bij patiënten met boezemfibrilleren en VTE zijn deze NOAC's
even effectief gebleken als VKA. Ook NOAC's geven een verhoogd risico op
bloedingen. In de uitgevoerde studies blijkt de kans op bloedingen kleiner te
zijn voor patiënten die behandeld worden met NOAC's dan voor patiënten
behandeld met VKA. Ook het aantal intracraniële bloedingen is lager bij NOAC
patiënten. Er is echter nog weinig bekend over bloedingen en tromboses bij
patiënten niet in studieverband. Verder is er nog onvoldoende onderzoek gedaan
naar de uitkomsten en behandeling van deze bloedingen en de uitkomsten van
spoed invasieve ingrepen bij patiënten op NOAC's.
Een nadeel van de NOAC's is dat er nog geen middel is om het antistollende
effect tegen te gaan in geval van een spoedeisende situatie zoals een bloeding
of ingreep. Mogelijk kan protrombine complex concentraat (PCC) het
antistollende effect van NOAC's deels of volledig herstellen. De Nederlandse
Leidraad Begeleide Introductie Nieuwe Orale Antistollingsmiddelen adviseert
behandeling met PCC in geval van een ernstige NOAC geassocieerde bloeding. Er
zijn op dit gebied nog geen onderzoeken verricht bij patiënten op NOAC's. Wij
zijn geïnteresseerd in de uitkomsten van bloedingen bij patiënten die door de
behandelend arts PCC toegediend krijgen.

Primaire doel: het vaststellen van uitkomsten van NOAC geassocieerde bloedingen
en spoed invasieve operaties of ingrepen onder NOAC gebruik.

Secundaire doelen:
1) Het in kaart brengen van de huidige behandelingsopties voor patiënten die
zich presenteren met een NOAC bloeding
2) Evalueren wat de huidige perioperatieve strategieën zijn voor patiënten op
NOAC's die een spoed invasieve ingreep moeten ondergaan
3) Bij de subgroep van patiënten die in de acute situatie PCC toegediend
krijgen door hun behandelend arts, willen we het effect bepalen van toediening
van PCC op de uitkomst van bloeding/invasieve ingreep, en op
stollingsparameters.

Dit is een investigator initiated prospectieve multicenter cohort studie.
Deelnemende centra zijn de academische ziekenhuis van de universiteiten van
Amsterdam, Rotterdam, Maastricht en Groningen. Verdere samenwerking met
perifere ziekenhuis rondom Amsterdam zal worden gezocht.

Hoofdstudie
Patiënten zijn geschikt voor deelname aan deze studie wanneer zij worden
behandeld met een NOAC en een bloeding hebben of een spoed ingreep moeten
ondergaan binnen 8 uur. De behandeling in de acute situatie wordt overgelaten
aan de behandelend arts van patiënt en zal in lijn zijn met Europese en
Nederlandse richtlijnen. De interventies om een bloeding te stoppen en de
patiënt voor te bereiden voor een spoed ingreep vormen geen onderdeel van het
studieprotocol.
Informatie omtrent voorgeschiedenis, medicatie, laboratorium uitslagen,
toegepaste behandelingen en uitkomsten zal worden geëxtrapoleerd uit de
patiëntendossiers, brieven en via de behandelend arts. Daarnaast zal op twee
momenten 9 mL citraat bloed worden afgenomen, op moment van presentatie en 4-8
uur daarna (totaal 2x 9.0 mL).

Substudie
Bij de subgroep patiënten die zijn behandeld met PCC om het antistollingseffect
van NOAC's tegen te gaan, zal naast bovenstaande lab afnames op twee
additionele momenten citraat bloed worden verkregen, namelijk net na PCC
toediening en 24u na PCC toediening (totaal 4x 9 mL).

Alle buizen zullen worden gebruikt om trombocyten arm plasma te verkrijgen en
worden opgeslagen om op een later tijdstip de effecten van PCC op
stollingsparameters te onderzoeken.

Historische controlegroep
De PCC subgroep zal worden vergeleken met een historisch cohort van patiënten
behandeld met PCC voor VKA geassocieerde bloedingen of de noodzaak tot een
spoedingreep onder VKA behandeling. Patiënten voor deze groep zullen worden
geïdentificeerd middels files van de bloedbank waarin PCC uitgifte wordt
bijgehouden. Klinische gegevens zullen vervolgens worden verkregen via de
status en brieven.

Aangezien dit geen interventie studie is, zullen we geen geneesmiddel toedienen
of behandeling opleggen. De behandeling van een bloeding of procedures rondom
een spoedingreep vallen onder de verantwoordelijkheid van de behandelend arts,
inclusief de beslissing tot PCC toediening.
De enige interventie is de afname van extra bloed. Bij alle patiënten wordt
tweemaal citraat bloed afgenomen (2x 9.0 mL), bij patiënten die PCC hebben
gehad wordt in totaal viermaal citraat bloed verkregen (4x 9.0 mL). De buizen
zullen worden afgenomen bij een reguliere afname of patiënt zal hiervoor één
tot enkele malen, maximaal viermaal, extra bloedafnames ondergaan. Risico's
van bloedafname kunnen zijn het ontstaan van een blauwe plek en het risico op
een oppervlakkige infectie van een bloedvat.
Patiënten hoeven niet terug te komen voor controle (geen extra bezoeken) en
worden niet onderworpen aan vragenlijsten of extra onderzoek.
Gezien de risico's van venenpuncties klein zijn en geen gedragswijze of
behandeling wordt opgelegd, achter wij de belasting voor de patiënt gering.