Primaire doelstelling* De primaire doelstelling van dit onderzoek is de bewaking van de veiligheid en verdraagbaarheid van PF 00547659 tijdens een langetermijnbehandeling. Secundaire doelstelling* De secundaire doelstelling is de evaluatie van de…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselontstekingsaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Frequentie van tijdens de behandeling optredende AE*s, AE*s die tot
terugtrekking leiden, en SAE*s.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten
Immunogeniciteit
* Frequentie van de ontwikkeling van anti-drug antistoffen (ADAs) en
neutraliserende antistoffen (Nabs).
Farmacokinetiek
* Serum doorconcentraties van PF 00547659 via tabellen en grafieken.
Mucosale genezing
* Percentage patiënten met mucosale genezing in week 16 (gedefinieerd als een
absolute Mayo-subscore voor endoscopie van 0 of 1).
Exploratieve werkzaamheidseindpunten
* Evaluatie van de duurzaamheid van de respons op basis van klinische remissie
en de klinische respons aan de hand van de totale Mayo-score die in week 16 [28
weken na de eerste dosis] wordt vastgesteld bij patiënten die een klinische
respons vertonen in onderzoek A7281009.
* Patiënten die geen respons vertonen in onderzoek A7281009 worden ook
geëvalueerd in week 16 op klinische remissie en klinische respons.
* Evaluatie van klinische remissie en de klinische respons aan de hand van de
gedeeltelijke Mayo-score bij alle patiënten in week 40, week 92 en week 144.
* Bij maandelijkse bezoeken wordt de Simple Clinical Colitis Activity Index
(SCCAI) geëvalueerd.
* Gedeeltelijke en Mayo-subscores worden ook geëvalueerd.
Exploratieve farmacodynamische eindpunten
* Bloedmonsters worden afgenomen vóór de dosis bij baseline en vervolgens
iedere 4 weken tot week 24, in week 32 en week 72 om hsCRP te meten. Op
bovengenoemde tijdstippen worden ook ontlastingmonsters verzameld om het fecale
calprotectine te meten. Bloedmonsters worden afgenomen bij baseline, week 4
(bezoek 2) en week 16 (bezoek 5) om oplosbaar MAdCAM te meten.
Exploratieve biomarkers
* Analyses die relevant zijn voor het begrip en de behandeling van UC kunnen
worden uitgevoerd op het gedeelte van de ontlastingmonsters dat overblijft na
analyse van het calprotectine.
* Bij bezoek 2, 5 en 19 wordt bloed afgenomen voor multiplexanalyses van
RNA-transcripties en eiwitten die in verband worden gebracht met UC,
ontstekingen en het werkingsmechanisme van geneesmiddelen.
* Optionele biopsieën worden uitgevoerd bij bezoek 5 ter evaluatie van
RNA-transcripties en eiwitten die in verband worden gebracht met UC,
ontstekingen en het werkingsmechanisme van geneesmiddelen.
Achtergrond van het onderzoek
PF-00547659 is een volledig humane IgG2k anti-MAdCAM-1-monoklonale antistof die
bindt aan humaan MAdCAM en de migratie van lymfocyten naar de darm en
ontsteking van het maagdarmkanaal tegengaat. Het product is in ontwikkeling
voor de behandeling van de ziekte van Crohn (CD) en colitis ulcerosa (CU).
Er is aangetoond dat PF-00547659 de MAdCAM-route blokkeert die de migratie van
leukocyten naar de darm vermindert door de voornaamste interacties te remmen
tussen MAdCAM en het *4*7+-integrine die op lymfocyten tot uitdrukking komt.
Hoewel selectieve targeting van de MAdCAM-receptoren nieuw is, zijn de
verstoring van de lymfocytenmigratie door de binding van deze *4*7+ lymfocyten
aan de MAdCAM-receptor te voorkomen en de resulterende werkzaamheid bij CU goed
gedocumenteerd. Het voornaamste verschil is dat PF 00547659 de interactie
blokkeert van *4*7+ lymfocyten met de MAdCAM-receptor door selectief te binden
aan de receptor. De voornaamste plaatsen waar MAdCAM tot expressie komt in
normaal weefsel zijn de ingewanden, pancreas, maag, slokdarm, milt en in
mindere mate de long, lever en blaas, maar niet in het centrale zenuwstelsel
(CZS). PF 00547659 bindt ook niet aan VCAM en zal daarom naar verwachting niet
werkzaam zijn voor de behandeling van multiple sclerose of van invloed te zijn
op de migratie of bewaking door lymfocyten in het CZS.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling
* De primaire doelstelling van dit onderzoek is de bewaking van de veiligheid
en verdraagbaarheid van PF 00547659 tijdens een langetermijnbehandeling.
Secundaire doelstelling
* De secundaire doelstelling is de evaluatie van de farmacokinetiek en
immunogeniciteit van PF 00547659.
Exploratieve doelstellingen
* Exploratieve doelstellingen omvatten een evaluatie van de duurzaamheid van de
respons bij een langetermijnbehandeling met PF 00547659 op basis van klinische
remissie en klinische respons aan de hand van de Mayo-score die in week 16
wordt vastgesteld bij patiënten die een klinische respons vertonen in onderzoek
A7281009.
* Onderzoek naar de relatie tussen de PK van PF 00547659, PD en klinische
eindpunten.
Onderzoeksopzet
Dit is een multicenter fase 2, open-label veiligheids extensieonderzoek voor
onderzoek A7281009. Onderzoek A7281009 is een fase 2b-onderzoek ter evaluatie
van PF 00546759 versus placebo bij patiënten met matige tot ernstige
ulceratieve colitis bij wie ten minste 1 conventionele behandeling is mislukt.
Twee dosisniveaus van PF 00547659 worden in dit open-label extensie onderzoek
onderzocht. Patiënten die in aanmerking komen voor dit onderzoek hebben een
dubbelblinde inductieperiode van 12 weken in onderzoek A7281009 afgerond. Alle
patiënten die aan dit onderzoek beginnen, moeten hun immunosuppressieve
behandeling hebben gestaakt. Ze worden dan willekeurig toegewezen aan 75 mg of
225 mg dat iedere 4 weken subcutaan wordt toegediend zonder deblinderende
behandelingstoewijzing van onderzoek A7281009, en zonder te letten op de
responsstatus in dat onderzoek.
Na de actieve behandelingsperiode beginnen de patiënten aan een
follow-upperiode van 24 maanden, die bestaat uit 6 maandelijkse bezoeken
gevolgd door 18 maanden verspreid contact (iedere 6 maanden telefonisch
contact). Bij het laatste bezoek aan het centrum (week 96) leggen de patiënten
het bezoek aan het einde van het onderzoek af; de telefonische contacten
blijven iedere 6 maanden plaatsvinden tot week 168.
Na voltooing van de open label behandelperiode 1 zullen alle proefpersonen het
onderzoek voort kunnen zetten in de open label behandelperiode 2 (weken 76 -
144) en gedurende 18 aanvullende maanden elke 4-weken een 75 mg dosis kunnen
ontvangen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Proefpersonen krijgen een of meer s.c. dosissen van het onderzoeksgeneesmiddel op dag 1 (nulmeting) en vervolgens elke 4 weken gedurende de behandelperiode.
Inschatting van belasting en risico
De proefpersonen die vanuit onderzoek A7281009 aan dit onderzoek gaan deelnemen
hebben week 12 afgerond (dag 84). Bij deze proefpersonen heeft minstens één
conventionele therapie niet gewerkt. Dit open-label vervolgonderzoek zal een
aanvullende behandeling bieden voor deze patiënten met beperkte behandelopties.
Naast de anti-TNFs hebben patiënten met inflammatoire darmziekten beperkte
mogelijkheden voor behandeling met een biologisch geneesmiddel. Een van die
middelen, alleen in de VS goedgekeurd voor de ziekte van Crohn, is natalizumab
welke een 0,1% (1:1000) incidentie van progressieve multifocale
leuko-encefalopathie (PML) heeft waardoor het onaanvaardbaar is voor de meeste
mensen met de ziekte van Crohn en hun artsen. PF 00547659, een anti-MAdCAM
monoklonaal antilichaam dat onderzocht wordt voor de behandeling van zowel de
ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, biedt een nieuw werkingsmechanisme dat
anders is dan dat van natalizumab. Er is geen verstoring van de lymfocyten
surveillance van het centrale zenuwstelsel omdat het geneesmiddel zich bindt
aan de MAdCAM-receptor die zich voornamelijk in de adertjes van het
maagdarmkanaal bevindt en in mindere mate in de long, lever en milt, maar die
niet aanwezig is in het centrale zenuwstelsel. Natalizumab bindt zich aan de
*4*7+ and *4*1+ lymfocyten en voorkomt hun binding aan MAdCAM in het
maagdarmkanaal. Daarom kan de werkzaamheid bij patiënten met colitis ulcerosa
gelijk zijn. Natalizumab voorkomt echter ook dat deze lymfocyten zich binden
aan VCAM6 in de choroid plexus die verantwoordelijk is voor de werkzaamheid bij
multiple sclerosis. PF 00547659 toonde een gunstig veiligheidsprofiel in het
fase 1 onderzoek met enkele en meerdere doses bij patiënten met colitis
ulcerosa. Als gevolg van de beperkte veiligheidsgegevens worden echter extra
voorzorgsmaatregelen getroffen om de veiligheid van de patiënten te waarborgen.
Gelijktijdige, langdurige toediening van immunosuppressiva aan de patiënten is
niet toegestaan omdat het gebruik daarvan in verband is gebracht met een
toegenomen risico van PML bij MS-patiënten die Tysabri nemen. Het soort
immunosuppressiva is echter nogal verschillend van dat gebruikt bij
inflammatoire darmziekten en het is niet bekend of inflammatoire ziekte van het
centrale zenuwstelsel de patiënten meer vatbaar maakt voor PML. Aangezien de
patiënten mogelijk kort voordat ze beginnen met dit onderzoek met
immunosuppressiva zijn gestopt, kunnen zij een verhoogd risico hebben op
verergering of aanwakkering van hun colitis ulcerosa, vooral patiënten die
afkomstig zijn uit de placebogroep van onderzoek A7281009.
Controle van de patiënten omvat onder andere gestandaardiseerde gerichte
neurologische beoordelingen en tests voor JC-virus gedurende het onderzoek en
tijdens de follow-upperiode. Alle nieuwe onverklaarbare neurologische
bevindingen zullen leiden tot onmiddellijk neurologisch overleg met passende
acties. Monsters voor JC-virus DNA worden elke maand gedurende het onderzoek en
worden minstens bij de nulmeting en tijdens de einde-onderzoek visite getest.
Bovendien zal een externe commissie voor gegevenscontrole worden opgezet om
alle patiënten met onverklaarde neurologische bevindingen te beoordelen.
Gezien het gebrek aan behandelopties voor patiënten bij wie minstens één
conventionele therapie niet heeft gewerkt, lijkt PF 00547659 met zijn apart
werkingsmechanisme en bekend veiligheidsprofiel een gunstig risico-batenprofiel
te hebben. De extra voorzorgsmaatregelen met betrekking tot progressieve
multifocale leuko-encefalopathie (PML) zijn waarschijnlijk niet nodig, maar
zullen zorgen voor een toename in het vertrouwen in PF 00547659 voor
toekomstige ontwikkeling.
Volledige informatie over deze verbinding kan worden gevonden in het Single
Reference Safety Document, dat voor dit onderzoek de huidige Investigator*s
Brochure is.
Publiek
Shire Way 300
Lexington MA 02421
US
Wetenschappelijk
Shire Way 300
Lexington MA 02421
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Patiënten moeten aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om in aanmerking te komen voor deelname aan het onderzoek:
1. Patiënten die eerder waren ingeschreven bij onderzoek A7281009 en die de geblindeerde inductieperiode van 84 dagen (12 weken) hebben voltooid.
2. Bewijs van persoonlijk ondertekend en gedateerd geïnformeerd toestemmingsdocument waarop wordt aangegeven dat de patiënt (of een wettelijke aanvaarde vertegenwoordiger) informatie heeft ontvangen over alle belangrijke aspecten van het onderzoek.
3. Mannelijke en/of vrouwelijke patiënten tussen de leeftijd van 18 jaar en 66 jaar ten tijde van de geïnformeerde toestemming als zij eerder deelnamen aan studie A7281009.
4. Alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd , zoals bepaald gedurende onderzoek A7281009 (gegevens moeten beschikbaar zijn als brondocumenten voor dit onderzoek) moeten een negatieve uitkomst hebben op een urinezwangerschapstest bij het baselinebezoek en gedurende de gehele duur van dit onderzoek (gedefinieerd als het tijdstip waarop het geïnformeerde toestemmingsformulier werd ondertekend tot en met het einde van dit onderzoek).
5. Mannelijke en vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten instemmen met het gebruik van een uiterst effectieve methode van anticonceptie gedurende de gehele duur van het onderzoek (gedefinieerd als het tijdstip waarop het geïnformeerde toestemmingsformulier werd ondertekend tot en met het einde van de deelname van de patiënt ter plekke of gedurende ongeveer 6 maanden vanaf de laatste dosis onderzoeksproduct voor patiënten die het onderzoek vroegtijdig beëindigen). Een patiënt is in de vruchtbare leeftijd als hij of zij naar de mening van de onderzoeker biologisch in staat is kinderen te krijgen en seksueel actief is.
* Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bij baseline een negatieve urinezwangerschapstest hebben. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd zijn gedefinieerd als vrouwen die biologisch in staat zijn om zwanger te worden, met inbegrip van vrouwen die anticonceptiva gebruiken of wier partners steriel zijn of anticonceptiva gebruiken.
* Vrouwen die niet in de vruchtbare leeftijd zijn krijgen geen urinezwangerschapstest en moeten ten minste aan een van de volgende criteria voldoen:
* een hysterectomie of bilaterale oöforectomie hebben ondergaan;
* medisch bevestigd ovarieel falen hebben; of
* medische bevestigd postmenopauzaal zijn (cessatie van regelmatige menstruatie gedurende ten minste 12 achtereenvolgende maanden zonder andere pathologische of fysiologische ooraak).
6. Patiënten die bereid en in staat zijn om zich te houden aan de geplande bezoeken, het behandelingsplan, laboratoriumonderzoeken en andere onderzoeksprocedures.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Patiënten met een van de volgende condities worden niet in dit onderzoek opgenomen:
1. Patiënten die dag 84 (week 12) van onderzoek A7281009 hebben voltooid maar naar de mening van de onderzoeker een ernstige bijwerking of een instabiele medische conditie hebben gehad die verband houdt met het onderzoeksproduct, of wegens een andere reden, worden uitgesloten van opname in of deelname aan dit onderzoek.
2. Patiënten die een AZA-, 6 MP- of MTX-dosis gebruiken.
3. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
4. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen uiterst effectieve anticonceptie gebruiken of niet instemmen met voortzetting van het gebruik van uiterst effectieve anticonceptie tot aan het einde van de deelname van de patiënt ter plekke of gedurende ongeveer 6 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel voor een patiënt die het onderzoek vroegtijdig beëindigt.
5. Bewijs van rechts of links hartfalen op basis van echocardiografische evaluaties die worden uitgevoerd in het kader van een eerder onderzoek naar PF 00547659.
6. Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of afwijkend resultaat van laboratoriumonderzoek die het risico van deelname aan het onderzoek of toediening van het onderzoeksproduct kan vergroten of de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan bemoeilijken en naar het oordeel van de onderzoeker de patiënt ongeschikt maken voor deelname aan dit onderzoek.
7. Een verboden behandeling hebben ondergaan tijdens onderzoek A7281009 waardoor de veiligheid of werkzaamheid van dit onderzoek naar de mening van de onderzoeker in gevaar is gebracht.
8. Geplande vaccinatie met (verzwakt) levend virus in de loop van het onderzoek.
9. Geplande grote electieve medische of chirurgische procedure in de loop van dit onderzoek.
10. Deelname aan een ander interventieonderzoek tijdens de deelname aan dit onderzoek.
11. Onvermogen om een van de vijf neurologische evaluaties te voltooien zonder een duidelijke uitleg (bijv. gebroken been, verstuikte enkel, enz).
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2012-002031-28-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01771809 |
| CCMO | NL43060.068.13 |