Postoperatieve pericardiale flush, onderzoek naar de effecten van pericardiale flush met een zoutoplossing op bloedverlies na CABG.

Bloedverlies en pericardiaal bloed:
Overmatig postoperatief bloedverlies (> 2L/24 uur; >200ml/uur) is een van de
meest voorkomende complicaties na hartchirurgie. Voorspellende factoren voor
bloeding en reoperatie / re-exploratie na hartchirurgie zijn: leeftijd,
obesitas, nierinsufficiëntie, cardiopulmonale bypass (CPB) tijd en
intracardiale reparatie.
Reoperatie / re-exploratie voor een bloeding is een sterke, onafhankelijke
risicofactor voor een ongunstige uitkomst na hartchirurgie. Met name
complicaties zoals operatieve mortaliteit, mechanische beademingstijd, acute
respiratory distress syndrome, sepsis en atriale arrhytmieën zijn toegenomen
bij deze patiënten. Postoperatieve bloeding is bovendien geassocieerd met het
vaker voorkomen van transfusies, chirurgische re-exploratie,
sternumwondinfecties en transfusie-gerelateerde infecties.
Opmerkelijk is dat van alle patiënten die een reoperatie ondergaan vanwege
excessief bloedverlies er slechts in de helft van de gevallen een chirurgische
oorzaak wordt gevonden. In de rest van de patiënten is de oorzaak
multifactorieel en waarschijnlijk een verworven / chirurgisch gerelateerde
hemostatische defect dat verantwoordelijk is voor de diffuse mediastinale
bloeding [1].

Het is duidelijk dat de stolling gedurende de eerste uren na hartoperatie nog
niet optimaal op gang gekomen is terwijl er een groot intern wondbed aanwezig
is in de patiënt. Hoewel stevig aan elkaar gefixeerd worden beide
sternumhelften beschouwd als een belangrijke focus van postoperatieve
bloedingen. De normale hoeveelheid bloedverlies na hartchirurgie varieert
tussen 300 en 1500 ml gedurende de eerste 12 uur. Om dit bloed uit de pericard-
en/of pleuraholte(n) te evacueren en te voorkomen dat de patiënt tamponeert
worden er, volgens standaard IC protocol, thoraxdrains achtergelaten. De
thoraxdrains kunnen echter in hun functie tekort schieten wanneer er sprake is
van overmatig veel bloedverlies of wanneer stolsels zich sneller beginnen te
vormen dan gebruikelijk. Stase van bloed en stolsels in de pericard en/of
pleuraholte(n) leidt tot een verhoging van de fibrinolytische activiteit,
hetgeen de bloeding onderhoudt en in sommige gevallen kan leiden tot
harttamponade [2-6].

Na het verwijderen van de thoraxdrains, meestal een dag na de operatie, blijven
er nog wat bloedresten en stolsels achter in de pericardholte. Gedurende de
volgende paar dagen worden deze bloedresten/stolsels onder invloed van de
processen fibrinolyse en hemolyse omgezet en ontstaat er in de pericardholte
een zeer osmotische, vloeibare oplossing met een hoge concentratie grote
moleculaire eiwitten (hemoglobine). Deze osmotisch actieve oplossing vormt de
basis voor het ontstaan van pericardvocht en late harttamponade in de eerste
weken na de operatie.
Het bloed en de stolsels die achterblijven in de pericardholte kunnen ook een
ontstekingsreactie induceren die wellicht een rol speelt bij de postoperatieve
afname van de rechter ventrikel functie, de incidentie van atriumfibrilleren en
het ontstaan van pericardiale adhesies [9-11,46]. Naast het veroorzaken van
direct ongemak voor de patiënt en hemodynamische problemen is atriumfibrilleren
geassocieerd met een minder gunstige prognose met betrekking tot mortaliteit,
morbiditeit en kosten [2-18].

Tijdens reoperatie voor een postoperatieve bloeding of tamponade is het
verwijderen van bloedresten en stolsels met een verwarmde zoutoplossing
opmerkelijk genoeg vaak voldoende om het bloeden te stoppen in de overgrote
meerderheid van de patiënten. Reoperatie voor bloeding is een sterke
onafhankelijke risicofactor voor een ongunstige uitkomst na hartchirurgie. Er
is bij deze patiënten met name een verhoogde kans op operatieve sterfte,
langdurige mechanische ventilatie, acute respiratory distress syndrome, sepsis,
en atriale ritmestoornissen. Indien bloedingen in een vroeg postoperatief
stadium kunnen worden gecontroleerd en gestopt kan antistollingstherapie eerder
worden gestart, waardoor het risico op trombo-embolische complicaties op de ICU
vermindert.

Bloedtransfusie
Een postoperatieve bloeding die leidt tot meerdere transfusies en chirurgische
re-exploratie is geassocieerd met sternumwondinfectie en
transfusie-gerelateerde longbeschadiging [7]. De incidentie van
bloedtransfusies tijdens en na hartchirurgie is hoog en varieert sterk van 27 %
tot 90 % [8]. Bloedtransfusies worden op grote schaal gegeven in de
veronderstelling dat het de prognose van de patiënt zal verbeteren.
Bloedtransfusie heeft een duidelijk omschreven rol in de beheersing van
hemorragische shock en is vermoedelijk gunstig in situaties waarbij een
kritisch laag hematocriet bijdraagt aan een toestand van zuurstof
afhankelijkheid. Een aantal studies hebben aangetoond dat lage haemoglobine
(Hb) concentraties en daardoor verminderd zuurstoftransport, zijn geassocieerd
met toename van mortaliteit [19,20]. Een studie van Defoe et al. toont aan dat
een laag hematocriet tijdens CABG is geassocieerd met een hogere mortaliteit
tijdens ziekenhuisopname [21]. De potentiële voordelen van bloedtransfusie
worden echter overschaduwd door vele transfusie-geassocieerde complicaties:
transfusie-geassocieerde longbeschadiging [7], transfusie-geassocieerde
immunomodulatie [22], transfusie-gerelateerde volume overbelasting [23], en
cellulaire hypoxie [24]. Bloedtransfusies zijn ook direct geassocieerd met
postoperatieve nierinsufficiëntie [25], longontsteking [26], wondinfecties [27]
en ernstige sepsis [28]. Recente goed opgezette RCT*s bij ernstig zieke of CABG
patiënten tonen een significante associatie van transfusie met een verhoogde
mortaliteit van 66% op zowel korte- als lange termijn [29], morbiditeit [30,31]
en hogere kosten voor de gezondheidszorg [32]. Verschillende studies hebben
aangetoond dat ook lage Hb en Ht concentraties de kans op sterfte aanzienlijk
verhogen [19-21]. De schadelijke effecten van bloedtransfusie na hartchirurgie
op de korte termijn zijn goed gedocumenteerd; er zijn echter maar weinig
studies uitgevoerd die de effecten op de lange termijn overleving beoordelen
[29,33-35]. Anderen [36] hebben verklaard dat bloedingen, verhoogde thoraxdrain
productie, is geassocieerd met een hogere mortaliteit door mechanismen die niet
zijn gerelateerd aan bloedtransfusie.
Ondanks al het wetenschappelijke bewijs is er een grote mate van variatie in de
toepassing van transfusies in de klinische praktijk [8,38]. Pogingen om het
aantal bloedtransfusies na hartchirurgie te verminderen hebben geresulteerd in
aanhoudende effecten die enkele jaren duurden [39]. De hartchirurgie is nog
steeds grootverbruiker als het gaat om transfusie van bloed en andere
bloedproducten; met name de volwassen hartchirurgie verbruikt een aanzienlijk
deel van het totale aantal packed red blood cells (PRBC) transfusies over de
hele wereld. De incidentie van bloedtransfusies bij patienten die hartchirurgie
ondergaan varieert van 27% tot 90% [8]. Transfusie van een unit packed red
blood cells (PRBC) verhoogt de directe medische kosten met wel 10% als gevolg
van een verlengde ziekenhuisopname duur [40].

Atriumfibrilleren (AF)
Naast het veroorzaken van direct ongemak voor de patiënt leidt
atriumfibrilleren ook tot hemodynamische problemen, zo hebben verschillende
studies aangetoond dat postoperatief atriumfibrilleren (AF) is geassocieerd
met: een verhoogd risico op postoperatief CVA, wat wordt geïllustreerd door een
jaarlijkse stroke-rate van 5% bij patiënten met AF [12-14], een hogere sterfte
gedurende ziekenhuisopname (5,8% versus 2,2%, p = 0.003) [12]; een langer
verblijf op de intensive care [12,13,15,16,41] en hogere medische kosten
[17,18]. Zowel paroxysmaal als chronisch AF verhoging het risico op beroerte
significant; vooral bij oudere patiënten [42].

Rechter ventrikel functie:
In de direct postoperatieve periode na CABG is er sprake van een significant
functieverlies van het rechter ventrikel en uiteindelijk wordt volledig
functieherstel gezien na zo*n 6 maanden postoperatief [49]. Echter, bij
patiënten met aangeboren hartafwijkingen (CHD) zien we dezelfde afname van
rechter ventrikelfunctie direct postoperatief, ongeacht de zijde van chirurgie
en hoewel een geleidelijke verbetering, wordt een volledig herstel in deze
groep niet gezien. Er bestaan verschillende hypothesen over de pathogenese van
deze selectieve vermindering van de rechter ventrikelfunctie na hartoperatie,
maar er is nog geen duidelijke oorzaak gevonden. Er wordt verondersteld dat het
dunwandige rechter ventrikel gevoeliger is voor disfunctioneren secundair aan
ontsteking of effusie; beide een gevolg van lokale weefselschade of van een
systemische ontstekingsreactie. Een andere theorie suggereert dat
postoperatieve pericardiale verklevingen het rechter ventrikel in
bewegingsvrijheid en mate van vulling beperken. Er zijn meer prospectieve
studies nodig om dit fenomeen volledig op te helderen.

Hypothese
Wij geloven dat alle hiervoor genoemde postoperatieve complicaties kunnen
worden verklaard door een gemeenschappelijke oorzaak, een door geactiveerd
bloed gecontamineerde pericardholte. Onze hypothese is dat onze nieuwe
therapeutische techniek, het postoperatief spoelen van de pericardholte met een
verwarmde zoutoplossing (Postoperative Pericardial Flush), voor een schonere
pericardiale omgeving kan zorgen en daardoor kan bijdrage aan een afname van
complicaties zoals postoperatief bloedverlies, transfusiebehoeften,
atriumfibrilleren, inflammatoire respons en infectie, en rechter ventrikel
functiefalen. Als een gevolg hiervan zal de prognose voor de individuele
patiënt verbeteren met betrekking tot late mortaliteit en morbiditeit, de
kwaliteit van leven (HRQoL) verbeteren en zullen de kosten voor de
gezondheidszorg verminderen.

Doelstellingen van de gerandomiseerde studie:
Primaire doelstellingen:
Bepalen in welke mate postoperatieve pericardiale flush met een verwarmde
zoutoplossing kan bijdragen aan het effectief verwijderen van geactiveerd
pericardiaal bloed en stolsels na CABG. De primaire doelstelling van dit
onderzoek omvat het effect van postoperatieve pericardiale flush op het delta
hemoglobine (eind operatie vs. 12 uur postoperatief) en de thoraxdrainproductie
(6 en 12 uur postoperatief).

Secundaire doelstellingen:
Het effect van postoperatieve pericardiale flush op:
- Bloedtransfusie behoefte vanaf het moment van randomiseren;
- Complicaties gedurende ziekenhuisopname (operatieve mortaliteit, mortaliteit,
verlengde mechanische ventilatie, gegeneraliseerde infectie, atriale
arrhythmieen, re-operatie, sternumwondinfecties);
- Haemoglobine waarde bij ontslag;
- Duur van IC-verblijf en totale ziekenhuisopname;
- Adverse events / complicaties gedurende de follow-up periode van 6 maanden na
ontslag (late tamponade, gegeneraliseerde infectie, 30-dagen mortaliteit;
mortaliteit);
- Rechter ventrikelfunctie na 6 maanden follow-up;
- Kwaliteit van leven na 6 maanden follow-up (HRQoL m.b.v. de EQ-5D+
vragenlijst);
- Kosten effectiviteit: kosten van de interventies worden geevalueerd in kosten
per QALY berekend op basis van de health utility gain scores uit de EQ-5D+.
Kosten worden onderverdeeld in directe medische kosten, (ziekenhuisopname, ICU
ligdagen, medicatie, transfusiebehoefte), complicatie gerelateerde kosten en
indirecte kosten.

Doelstellingen van de substudie:
Primaire doelstellingen:
Bepalen in welke mate postoperatieve pericardiale flush met een verwarmde
zoutoplossing kan bijdragen aan verminderde postoperatieve intrapericardiale en
systemische inflammatoire respons. De primaire doelstellingen van de substudie
zijn: het aantonen van een verschil in inflammatoire markers in het pericard en
de systemische circulatie (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a, MCP-1, CRP, leukocyten,
monocyten, fibrinogeen, D-dimeer, albumine, Na, Cl, TF en tPA) tussen het
sluiten van het sternum en na 12 uur postoperatief.

Dit is een prospectieve, single-blind, gerandomiseerde trial met een klinische
follow-up periode van 6 maanden. Patienten worden uitsluitend geincludeerd in
het AMC.

Na herkeuring door de Medisch Ethische Toetsings Commissie zal de
voorbereidingsperiode van een maand van start gaan (december 2013) voordat de
eerste patient zal worden geincludeerd. Het streven is om 3 CABG patienten per
week te includeren vanaf januari 2014; de inclusie van alle 170 patienten zal
dan ca. 12 maanden in beslag nemen. CABG patienten worden geopereerd op
maandag, dinsdag en vrijdag. Wanneer de laatste patient in de studie zijn
follow-up periode van 6 maanden heeft bereikt zal er worden gestart met de data
analyse; dit zal ca. 4-6 maanden in beslag nemen.

Postoperative Pericardial Flush (PPF) systeem Het PPF systeem is ontworpen om de evacuatie van gecontamineerd bloed en stolsels uit de pericardholte te bevorderen door middel van verdunning door constante vloestofcirculatie. Het wordt verondersteld dat bloedverlies en hiermee gerelateerde belangrijke complicaties en de vorming van postoperatieve pericardiale adhesies kunnen worden gereduceerd. De infusievloeistof, NaCl 0,9 %, heeft geringe tot geen effecten op het omliggende pericardiale weefsel, hemostase en vochtbalans van de patiënt, maar verdunt mogelijk aanwezige trombi. De infusievloeistof van het pericardial flush systeem bereikt de pericardholte van de patient via een standaard Redon drain, die via een kleine extra incisie wordt ingebracht. Deze incisie is vergelijkbaar met de incisie voor de standaard aanwezige thoraxdrains alleen kleiner en deze wordt gemaakt omdat eerdere studies in ons centrum (safety & feasibility studie en de huidige lopende RCT in patiënten met aangeboren hartafwijkingen) hebben aangetoond dat er lekkage van spoelvloeistof kan optreden wanneer de inloopdrain wordt ingebracht door dezelfde incisie als voor de standaard thoraxdrains. Elke geopend (pleurale/pericardiale) holte wordt apart gedraineerd. Het outflow kanaal is een gesloten vacuüm drainagesysteem en draineert de pericardholte onder een lage negatieve druk van 15cmH2O en het reservoir heeft een totaal volume van 3000ml. Indien nodig kan het volume van de patient worden gesuppleerd of bloedtransfusie worden gegeven. PPF zal continu worden uitgevoerd na de operatie met een constante flowrate van 500ml/uur; zal worden gestart direct na het sluiten van het borstbeen (T-1) en stoppen als de totale hoeveelheid spoelvloeistof van 7000ml is ingelopen. Het PPF systeem zal ongeveer 14 uur na T-1 aangeven dat alle spoelvloeistof is ingelopen, waarna het systeem zal worden losgekoppeld van het inflowkanaal/de Redon drain. Hierna wordt het standaard AMC IC protocol voor thoraxdrains gerespecteerd. De implementatie van het PPF systeem is gestandaardiseerd op een eerder uitgevoerde safety and feasibility studie die werd uitgevoerd in het AMC en op een overeenkomstige randomized clinical trial (in patienten met aangeboren hartafwijkingen) die momenteel wordt uitgevoerd in het AMC (NL42595.018.12). PPF flowrate (inflow) en thorax drainproductie (outflow) wordt dubbel gemonitord. Data wordt primair door IC personeel ingevoerd in een speciaal voor deze studie ontworpen invoerveld in het IC datasysteem PDMS. PDMS berekent automatisch de netto- thorax drainproductie en dus het actuele bloedverlies van de patient. Secundair wordt het geinfundeerd volume en VTBI gecontroleerd op de volumetrischepomp door een onderzoeksverpleegkundige na 1, 3, 6, 12 en 24 uur; hetzelfde wordt gedaan voor de thorax drainproductie. De infusie flowrate wordt alleen aangepast in het geval van vochtophoping en/of totale outflowtract obstructie. Bij >200ml vochtophoping wordt de PPF flowrate eerst bijgesteld naar 100ml/uur; indien het ontbrekende volume niet wordt geëvacueerd gedurende de volgende twee uur zal het PPF systeem worden gestopt. In het geval van thoraxdrain obstructie, waardoor (totale) obstructie van het outflow kanaal, zal PPF tijdelijk worden gestopt totdat de thoraxdrain(s) weer functioneel zijn. Gedurende het verloop van dit experiment zal de hemodynamiek van de patient nauwlettend in de gaten worden gehouden door continue metingen in de arteriële en veneuze lijn volgens intensive care unit protocollen. Routinematig wordt er extra aandacht besteed aan tekenen van vochtophoping in de pericard en/of pleuraholten. Op indicatie kan een thoraxfoto of echocardiografie worden uitgevoerd om de hoeveelheid vocht in de pleuraholte(n) en/of pericardholte te evalueren. Indien nodig kan het volume van de patient worden gesuppleerd of bloedtransfusie worden gegeven. Inflow kanaal: - NaCl 0,9% (7000ml) via standard infusielijn; - Volumetrische pomp (flow rate constant 500mL/uur); - Enflow® Blood and Fluid verwarmingssysteem; - Geperforeerde siliconendrain 12Ch. Outflow kanaal: - Geperforeerde siliconendrain (MEDICA Europe) 30Ch (CE0344); - Standaard, laag vacuum, drainvloeistof verzamelsysteem (-15mmHg). Tijdpunten 6 maanden follow-up: T-D = Preoperatief T-4 = Baseline voor inductie van anesthesie T-3 = Voor aansluiten CPB T-2 = Na loskoppelen CPB T-1 = Sluiten sternum / start Pericardial Flush systeem (infusie van 7000ml met een constante flow rate van 500ml/uur) T0 = Aankomst op IC T6 = Aankomst IC + 6 uur T12 = Aankomst IC + 12 uur (stop Pericardial Flush Systeem na 14 uu) T24 = Aankomst IC + 24 hours TW = Aankomst afdeling cardio-thoracale chirurgie T+D = Ontslag uit het ziekenhuis T+6M = 6 maanden follow-up Extra bloedafnames: Extra bloedafnames zullen plaatsvinden op zes verschillende tijdstippen zoals weergegeven in figuur 3 van het studie protocol. Bloedsamples van de systemische circulatie zullen worden genomen uit de reeds aanwezige arterielijn (onderdeel van de standaard zorg). De extra afnamen omvatten: bloedafnames via de arterielijn (intra- en postoperatief), samples van het pericardiale bloed (intraoperatief) en samples van de thoraxdrainvloeistof (postoperatief). De extra samples worden afgenomen aansluitend op reguliere afnamen uit de systemische circulatie. Tijdstippen: voor inductie anesthesie op ok (2 buisjes bloed uit de circulatie), voor CPB (2 buisjes bloed uit de circulatie), na CPB (2 buisjes bloed uit de circulatie en 2 samples van het pericardiale bloed), voor het sluiten sternum (2 buisjes bloed uit de circulatie en 2 samples van het pericardiale bloed), aankomst op de ICU (2 buisjes bloed uit de circulatie en 2 samples van de thoraxdrain vloeistof), 12 uur na aanmkomst op de ICU (2 buisjes bloed uit de circulatie en 2 samples van de thoraxdrain vloeistof). Totaal aantal samples per patient: buisjes bloed uit de systemische circulatie (12), samples van pericardiale bloed (4), samples van thoraxdrain vloeirstof (4). Markers die zullen worden bepaald in alle samples: IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a, MCP-1, CRP, leukocyten, monocyten, fibrinogeen, D-dimeer, albumine, Na, Cl, TF en tPA. Bloedsamples zullen direct na afname worden gecentrifugeerd, waarna het plasma zal worden verdeeld over vijf epjes. Alle samples zullen worden gelabeld en opgeslagen in een -80 graden celcius vriezer op de intensive care.

De incidentie van Adverse Events (AE) en vochtretentie (in pericard- en/of
pleuraholten) wordt streng in de gaten gehouden d.m.v. verschillende
beeldvormende technieken en laboratoriumbepalingen. De voor deze studie
benodigde (standaard) bloedbepalingen zullen het resultaat van de interventie
naar verwachting niet negatief beinvloeden. Een mogelijk voordeel voor
patiënten die worden gerandomiseerd in de Pericardial Flush group is actieve
centrale opwarming wanneer een patient lijdt aan onderkoeling.

Een adverse event (AE) wordt gedefinieerd als een ongewenste
gebeurtenis/ervaring die zich voordoet bij een patient gedurende de
studieperiode, al dan niet gerelateerd aan Postoperatieve Pericardiale Flush.
Het verschil tussen adverse events en serious adverse events is dat AEs niet
zullen leiden tot voorvallen zoals beschreven in de paragraaf serious adverse
events. Alle bijwerkingen/events die worden waargenomen door de principal
investigator of zijn team zullen worden geregistreerd in het eCRF door de
onderzoeker.

Serious Adverse Events (SAEs):
Deze study wordt uitgevoerd op een patientenpopulatie met een hoog risico op
ernstige complicaties, die vaak inherent zijn aan hun kwetsbare conditie en dus
geen verband houden met Pericardiale Flush, hetgeen onder evaluatie staat in
deze RCT. Complicaties zijn opgenomen in de primaire en secundaire
uitkomstmaten van deze studie en worden geregistreerd in het Case Report Form
(eCRF). Alle SAE's zullen iedere zes maanden worden gerapporteerd aan de DSMB
over de totale studieperiode van 2 jaar. SAE die resulteren in de dood of
levensbedreiging zullen versneld worden gerapporteerd. Deze versnelde
(voorlopige) rapportage geschiedt binnen 7 dagen nadat de verantwoordelijke
onderzoeker voor het eerst kennis neemt van de ongewenste bijwerking; daarna
heeft de verantwoordelijk onderzoeker nog eens 8 dagen de tijd om het
definitieve rapport in te dienen.