COBRA treat-to-target trial

Recente internationale richtlijnen adviseren om zo snel mogelijk na de diagnose
reumatoïde artritis (RA) te starten met methotrexaat (MTX), eventueel in
combinatie met glucocorticoïden of andere disease-modifying antirheumatic drugs
(DMARDs). Wanneer deze gebruikelijke DMARDs niet het gewenste effect geven, kan
gestart worden met een biologische DMARD. Helaas reageert ongeveer 50% van de
patiënten met een ongunstige prognose niet optimaal op de intensieve
behandeling gedurende de eerste drie maanden van de behandeling. Van patiënten
met een mildere prognose zijn weinig data beschikbaar.

Het primaire doel van deze studie bestaat uit twee delen. Allereerst willen we
de effectiviteit onderzoeken van het voorschrijven van COBRA-plus therapie
nadat COBRA-light therapie onvoldoende effect heeft gegeven na 13 weken van
behandeling. Ten tweede willen we de effectiviteit onderzoeken van het
toevoegen van prednison aan MTX monotherapie bij patiënten zonder ongunstige
prognostische factoren nadat zij onvoldoende response hebben laten zien op 13
weken behandeling met MTX monotherapie. Hierbij is het doel om een goede EULAR
respons te behalen binnen 26 weken bij een hoog percentage patiënten met vroege
RA, door gebruik te maken van behandeling op maat (treat-to-target therapy).

Het secundaire doel is om de psychometrische eigenschappen van 'patient
reported outcomes' (dit zijn maten die door patiënten belangrijk gevonden
worden, zoals moeheid en slapeloosheid) bij lage ziekteactiviteit en remissie
te onderzoeken. Het onderzoek richt zich hierbij specifiek op het valideren van
de uitkomstmaten die door patiënten belangrijk gevonden worden in het
definiëren van remissie. Een ander secundair doel is om met Positron Emission
Tomography/Computer Tomography (PET/CT) de predictieve waarde synovial
macrophage infiltration in gewrichten op baseline en na 2 weken te onderzoeken
bij klinische respons na 13 weken op COBRA-light therapie.

Dit is een multicenter studie met twee armen, waaraan een randomisatie-stap is
toegevoegd voor patiënten die na 13 weken onvoldoende respons geven op de
behandeling. De studie bevat twee armen: een arm met RA-patiënten met
ongunstige prognostische factoren (de hoog risico groep, groep 1), en een arm
met patiënten zonder ongunstige prognostische factoren (laag risico groep,
groep 2). Patiënten krijgen een behandeling op maat, waarbij zij een mono- of
combinatietherapie krijgen voorgeschreven. Wanneer er onvoldoende effect wordt
bereikt na 13 weken zal de vervolgbehandeling via randomisatie worden bepaald,
waarbij de ene helft van de patiënten de huidige behandeling voortzet en de
andere helft een intensievere behandeling krijgt voorgeschreven. Het
behandelingsschema is vastgelegd in een protocol voor 26 weken, patiënten
worden gevolgd voor 52 weken.

Bij aanvang en na 4, 13, 17, 26, 39 en 52 weken zal de patiënt de behandelend
arts bezoeken voor de gebruikelijke onderzoeken (aantal gezwollen en pijnlijke
gewrichten, bloed onderzoek, röntgenfoto's van handen en voeten, 'patient
reported outcomes' in de vorm van vragenlijsten over het waarnemen van pijn,
algemeen welbevinden en fysiek functioneren). Aanvullend zullen vragenlijsten
worden afgenomen over andere 'patient reported outcomes' zoals moeheid,
slapeloosheid, stijfheid en arbeid. Wanneer er na 13 weken sprake is van een
matige of geen EULAR respons, zal de medicatie voor de volgende 13 weken via
randomisatie worden voortgezet of geïntensiveerd volgens protocol. Na 26 weken
zal de behandelend arts de vervolgmedicatie bepalen.

Patiënten uit de 'hoog risico groep' (groep 1) starten met COBRA-light therapie
(start met 10 mg MTX per week dat in acht weken wordt opgehoogd naar 25 mg per
week en een startdosis van 30 mg prednison per dag dat in acht weken wordt
afgebouwd naar 7,5 mg per dag). Wanneer de EULAR respons na 13 weken goed is
zal de COBRA-light therapie worden voortgezet. Wanneer er een matige of geen
EULAR respons is zal de vervolgbehandeling via randomisatie worden bepaald. De
ene helft zal de COBRA-light therapie voortzetten, bij de andere helft zal de
medicatie worden geïntensiveerd naar COBRA-plus therapie (MTX 25 mg per week,
een startdosis van 60 mg prednison per dag dat in zeven weken wordt afgebouwd
naar 7,5 mg per dag, sulfasalazine 2000 mg per dag en hydroxychloroquine 400 mg
per dag).

Patiënten uit de *laag risico groep* (groep 2) starten met MTX monotherapie
(start met 10 mg MTX per week dat in acht weken wordt opgehoogd naar 25 mg per
week). Wanneer de EULAR respons na 13 weken goed is zal de MTX monotherapie
worden voortgezet. Wanneer er een matige of geen EULAR respons is zal de
vervolgbehandeling via randomisatie worden bepaald. De ene helft zal de MTX
monotherapie voortzetten, bij de andere helft zal de medicatie worden
geïntensiveerd naar COBRA-light therapie.

Patiënten die deelnemen aan deze studie ontvangen een optimale behandeling op
maat. Wanneer er onvoldoende gereageerd wordt op de behandeling zal de
medicatie na 13 weken via randomisatie worden voortgezet of geïntensiveerd. Er
zijn geen extra risico's verbonden aan deelname aan dit onderzoek omdat de
patiënten worden behandelt met geregistreerde medicijnen die al jarenlang bij
de reguliere behandeling van RA-patiënten worden gebruikt. Daarnaast zijn alle
reumatologen zeer ervaren met het voorschrijven van MTX, sulfasalazine,
hydroxychloroquine en glucocorticoïden (prednison).

Gedurende het eerste jaar van de studie zullen de patiënten zeven bezoeken
brengen aan hun behandelend reumatoloog. Dit is eenmaal extra dan voor de
behandeling van patiënten met vroege reumatoïde artritis gebruikelijk is.
Daarnaast zullen de patiënten zeven maal per jaar een onderzoeksverpleegkundige
bezoeken om hun ziekteactiviteit op een gestandaardiseerde wijze te monitoren.
Ook deze bezoeken zijn routine in de meeste Nederlandse reuma klinieken.

Elk bezoek zal er bloed worden afgenomen volgens de reguliere zorg om de
ziekteactiviteit te meten en om veiligheidsredenen bij het gebruik van MTX en
prednison. Daarnaast zal per bezoek ongeveer maximaal 52 ml extra spijt serum
worden afgenomen.

De standaard vragenlijsten worden tijdens elk bezoek afgenomen. Aanvullend
zullen extra vragenlijsten worden ingevuld, dit zal ongeveer 30 minuten per
bezoek extra kosten (week 0, 13, 26 en 52). Röntgenfoto's en DXA-scans zullen
bij aanvang van het onderzoek en na 26 en 52 weken gemaakt worden, PET/CT-scans
zullen bij een deel van de patiënten uit de hoog risico groep gemaakt worden
bij aanvang van het onderzoek en na 2 weken. De röntgenfoto's, DXA-scans en
PET/CT-scans zullen wat voor een kleine extra stralenbelasting zorgen
vergeleken met de reguliere zorg. Urine zal verzameld worden bij aanvang van
het onderzoek en na 4, 13, 26 en 52 weken.