Een multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie van ABT-494 voor de inductie van symptomatische en endoscopische remissie bij proefpersonen met matig-ernstig tot ernstig actieve ziekte van Crohn, die onvoldoende hebben gereageerd op Immunomodulatoren of anti-TNF-behandeling of deze behandeling niet verdragen

1. Man of vrouw, bij baseline in de leeftijd van >= 18 en <= 75 jaar.
2. Diagnose van de ziekte van Crohn in het ileum, colon of ileum-colon die >= 3 maanden vóór baseline is gesteld en tijdens de screeningsperiode wordt bevestigd met endoscopie of met een endoscopie uitgevoerd binnen 15 dagen vóór het screeningsbezoek. Er moet toereikende documentatie van biopsieresultaten, volgens het oordeel van de onderzoeker consistent met de diagnose van CD, beschikbaar zijn.
3. Gemiddelde frequentie van vloeibare/zeer zachte ontlasting per dag >= 2,5 of gemiddelde score voor dagelijkse abdominale pijn >= 2,0.
4. CDAI >= 220 en <= 450.
5. SES-CD (Simplified Endoscopic Score for Crohn*s disease, vereenvoudigde endoscopieschaal voor de ziekte van Crohn), >= 6 (of >= 4 voor proefpersonen bij wie de ziekte beperkt is tot het ileum), bevestigd door een centrale beoordelaar.
• Een ileocoloscopie met video-opname uitgevoerd binnen 15 dagen vóór de screening kan worden gebruikt voor de beoordeling door een lokale en centrale beoordelaar.
6. Proefpersoon heeft onvoldoende respons vertoond op eerdere behandeling met immunomodulatoren (bijv. azathioprine, 6-mercaptopurine of methotrexaat) en/of een anti TNF-middel (bijv. infliximab, adalimumab of certolizumab-pegol), of verdroeg die behandeling niet. De klinische metingen waarmee onvoldoende respons werd gedefinieerd, dienen gebaseerd te zijn op de klinische beoordeling van de arts/onderzoeker.
Opmerking: Criteria voor onvoldoende respons op of intolerantie voor eerdere behandeling met een immunomodulator of een anti-TNF-middel worden gedefinieerd als:
• Tekenen en symptomen van hardnekkig actieve ziekte, ondanks een voorgeschiedenis van een inductieregime met een van de volgende middelen:
o Ten minste een kuur van azathioprine, 6-mercaptopurine of injecteerbaar MTX van 90 opeenvolgende dagen vóór baseline, met een stabiele dosis gedurende ten minste 28 dagen vóór de baseline van azathioprine > 1,5 mg/kg/dag of 6-MP > 1 mg/kg/dag (afgerond op de beschikbare formulering van een tablet of halve tablet die daarbij het dichtst in de buurt komt of een gedocumenteerde 6-TGN-spiegel van ten minste 230 pmol/8 x 108 rode bloedcellen of hoger op het huidige doseringsschema) of MTX > 15 mg/week (subcutaan (s.c.)/intramusculair (i.m.)), of een dosis die de hoogste verdragen dosis is voor de proefpersoon (bijv. vanwege leukopenie, verhoogd gehalte leverenzymen, misselijkheid) in die tijd.
o Ten minste één inductiekuur van 6 weken met infliximab: 5 mg/kg i.v., 3 doses met een interval van minimaal 2 weken
o Ten minste één inductiekuur van 4 weken met adalimumab: één dosis van 160 mg s.c. (of een dosis van 80 mg s.c. in landen waar dat is goedgekeurd), gevolgd door één dosis van 80 mg s.c. (of één dosis van 40 mg s.c. in landen waar dat is goedgekeurd), gevolgd door één dosis van 40 mg, met intervallen van minimaal 2 weken
o Ten minste één inductiekuur van 4 weken met certolizumab-pegol: 400 mg s.c., 2 doses met een interval van minimaal 2 weken OF
• Terugkeer van symptomen tijdens geplande onderhoudsdosering na eerder klinisch voordeel (stoppen ondanks klinisch voordeel telt niet) OF
• Voorgeschiedenis van intolerantie voor ten minste één TNF-antagonist (met inbegrip van o.a. infusiegerelateerde reactie, demyelinisatie, congestief hartfalen en infectie)
7. Proefpersoon heeft een negatieve screeningsbeoordeling voor tuberculose (tbc). Als de proefpersoon tekenen vertoont van een latente tbc-infectie, dan moet hij/zij vóór baseline gedurende minimaal 2 weken (of de periode die volgens plaatselijke richtlijnen geldt, de langste van de twee) een doorlopende tbc-profylaxe starten en voltooien, of gedocumenteerd een volledige anti-tbc-profylaxekuur hebben voltooid.

Diagnose en belangrijkste inclusie-/exclusiecriteria (vervolg):
Belangrijkste exclusiecriteria (vervolg):
33. Proefpersoon die binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, als dat langer is, voorafgaand aan baseline een experimenteel middel of experimentele ingreep heeft gehad.
34. Voorgeschiedenis van klinisch belangrijk geneesmiddel- of alcoholmisbruik in de afgelopen 12 maanden.Belangrijkste exclusiecriteria:
1. Proefpersoon met een huidige diagnose van colitis ulcerosa (CU), collagene colitis of niet nader gespecificeerde colitis.
2. Proefpersoon die eerder is blootgesteld aan een JAK-remmer (bijv. tofacitinib, baricitinib).
3. Proefpersonen die < 8 weken vóór baseline gestopt zijn met een behandeling met biologics zoals infliximab (REMICADE), certolizumab-pegol (CIMZIA), adalimumab (HUMIRA), vedolizumab (ENTYVIO), natalizumab (TYSABRI). Proefpersonen die minder dan 12 weken vóór baseline met ustekinumab (Stelara®) zijn gestopt.
4. Proefpersoon heeft binnen 10 dagen van baseline azathioprine of 6 mercaptopurine (6-MP) gekregen.
5. Proefpersoon die eerder orale aminosalicylaten of MTX heeft gebruikt, of die op dat moment gebruikt, en voldoet aan één van de volgende criteria:
• Heeft gedurende minimaal 14 dagen voorafgaand aan baseline geen stabiele doses gehad; of
• Is binnen 14 dagen van baseline gestopt met het gebruik van aminosalicylaten of MTX.
6. Proefpersoon die eerder een oraal corticosteroïd heeft gebruikt, of dat op dat moment gebruikt, en voldoet aan één van de volgende criteria:
• Krijgt binnen 7 dagen vóór baseline prednison of een equivalent van prednison in een dosis > 30 mg/dag;
• Krijgt binnen 7 dagen vóór baseline budesonide in een dosis > 9 mg/dag;
• Is binnen 7 dagen van baseline gestopt met het gebruik van het corticosteroïd;
• Heeft gedurende minimaal 7 dagen voorafgaand aan baseline geen stabiele doses corticosteroïd genomen; of
• Heeft gelijktijdig zowel oraal budesonide als prednison (of equivalent) genomen.
7. Heeft binnen 14 dagen voorafgaand aan screening of tijdens de screeningsperiode intraveneus corticosteroïden gekregen.
8. Proefpersonen die worden behandeld met probiotica en die gedurende minimaal 14 dagen voorafgaand aan baseline geen stabiele doses hebben gekregen.
9. Proefpersoon die eerder in verband met de ziekte van Crohn antibiotica heeft gebruikt, of die op dat moment gebruikt, en voldoet aan één van de volgende criteria:
• Heeft gedurende minimaal 14 dagen voorafgaand aan baseline geen stabiele doses gekregen;
• Is binnen 14 dagen van baseline gestopt met het gebruik van antibiotica in verband met de ziekte van Crohn.
10. Proefpersoon heeft binnen 30 dagen vóór baseline cyclosporine, tacrolimus of mycofenolaatmofetil gekregen.
11. Proefpersoon heeft binnen 7 dagen vóór screening en/of tijdens de screeningsperiode een therapeutisch klysma of een zetpil gehad, behalve indien nodig voor de endoscopie.
12. Proefpersoon die in de afgelopen 6 maanden een chirurgische darmresectie heeft ondergaan of voor wie een resectie van welke aard ook gepland is in de periode dat hij/zij is opgenomen in de studie.
13. Proefpersoon met een stoma, ileoanaal reservoir of symptomatische darmstrictuur.
14. Proefpersoon met een abdominaal of perianaal abces.
15. Proefpersoon met kortedarmsyndroom.
16. Proefpersoon die eerder stamceltransplantatie heeft ondergaan, of proefpersoon die eerder, in de afgelopen maand, fecale transplantatie van darmmicrobiota heeft ondergaan.
17. Proefpersoon die in de 14 dagen voorafgaand aan de screening en tijdens het screeningsbezoek niet steroïdale ontstekingsremmers (NSAID*s) heeft gekregen (met uitzondering van topische NSAID*s en het gebruik van laaggedoseerde aspirine ten behoeve van cardiovasculaire (CV) bescherming).
Diagnose en belangrijkste inclusie-/exclusiecriteria (vervolg):
Belangrijkste exclusiecriteria (vervolg):
18. Infectie(s) waarvoor behandeling met intraveneuze (i.v.) anti-infectiva nodig is, binnen 30 dagen voorafgaand aan het baselinebezoek, of orale anti-infectiva binnen 14 dagen voorafgaand aan het baselinebezoek.
19. Proefpersoon krijgt op dat moment totale parenterale voeding (TPV) of zal volgens planning op enig moment tijdens het verloop van de studie TPV krijgen.
20. Proefpersoon met positieve ontlastingstest op toxine van Clostridium difficile (C. difficile) tijdens de screeningsperiode.
21. Screeningslaboratorium- en andere tests laten een of meer van de volgende afwijkende resultaten zien:
• Serumaspartaattransaminase (ASAT) of alaninetransaminase (ALAT) > 1,5 × de bovengrens van het referentiebereik (ULN);
• Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid op basis van de vereenvoudigde MDRD-formule met 4 variabelen (MDRD, Modification of Diet in Renal Disease, voedingsaanpassing bij nierziekten) < 40 ml/min/1,73 m2;
• Totaal aantal witte bloedcellen (WBC) < 3.000/µl;
• Absolute neutrofielentelling (ANC, Absolute Neutrophil Count) < 1.200/µl;
• Aantal trombocyten < 100.000/µl;
• Absolute lymfocytentelling < 750/µl;
• Hemoglobine < 9 g/dl.
22. Elke actieve of recidiverende virusinfectie die op basis van het klinische oordeel van de onderzoeker de kandidaat ongeschikt maakt voor de studie, met inbegrip van recidiverende/gedissemineerde herpes zoster of een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv).
23. Hepatitis B (HBsAg-positief [+] of gemeten gevoeligheid in de kwalitatieve HBV-DNA-PCR-test voor HBcAb-positieve proefpersonen) of hepatitis C (HCV-RNA meetbaar in een proefpersoon met anti HCV Ab).
24. Proefpersoon met actieve of recidiverende infecties of niet-behandelde latente tbc.
25. Voorgeschiedenis van matig-ernstig tot ernstig congestief hartfalen (NYHA-klasse III of IV), cerebrovasculair accident en elke andere aandoening binnen 6 maanden die volgens het oordeel van de onderzoeker de proefpersoon aan risico*s zou blootstellen bij deelname aan de studie.
26. Gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. claritromycine, conivaptan, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telitromycine, voriconazol, grapefruitsap) of sterke CYP3A-inductoren (bijv. rifampine, carbamazepine, fenytoïne, sint-janskruid) vanaf de screening tot aan het einde van de studie.
27. Een levend vaccin hebben gekregen binnen 1 maand voorafgaand aan het screeningsbezoek of levend vaccin toegediend moeten krijgen tijdens deelname aan de studie, inclusief tot 1 maand na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
28. Tekenen van huidige dysplasie van het colon, voorgeschiedenis van hooggradige dysplasie van het colon of een voorgeschiedenis van maligniteit (inclusief die van het maag-darmkanaal) anders dan een met succes behandeld, niet-metastaserend, cutaan plaveiselcel- of basaalcelcarcinoom of gelokaliseerd in situ cervixcarcinoom.
29. Een niet onder controle gebrachte en/of (volgens het oordeel van de onderzoeker) klinisch belangrijke ziekte hebben gehad of binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening een chirurgische ingreep hebben ondergaan.
30. Positieve zwangerschapstest bij screening (serumtest) of baseline (urinetest).
31. Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven of overwegen zwanger te worden tijdens de studie.
32. Proefpersoon wordt door de onderzoeker, om welke reden ook, geen geschikte kandidaat geacht voor de studie.