Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van sirukumab bij de behandeling van patiënten met reuscelarteritis

1. Diagnose reuscelarteritis (RCA), gesteld aan de hand van de volgende herziene diagnosecriteria voor RCA:
* Leeftijd * 50 jaar.
* Voorgeschiedenis van BSE-waarde * 50 mm/uur of CRP-waarde * 2,45 mg/dl.
* Aanwezigheid van ten minste één van de volgende omstandigheden:
* Onmiskenbare craniale symptomen van RCA (nieuwe, gelokaliseerde hoofdpijn, gevoeligheid van de hoofdhuid of de arteria temporalis, ischemie-gerelateerd verlies van gezichtsvermogen, of andere onverklaarde pijn in de mond of kaak bij kauwen).
* Onmiskenbare symptomen van PMR, gedefinieerd als pijn in de schouder- en/of bekkengordel gepaard met inflammatoire stijfheid.
* Aanwezigheid van ten minste één van de volgende omstandigheden:
* Biopsie van de arteria temporalis waarin kenmerken van RCA te zien zijn.
* Aanwijzingen voor vasculitis van de grote vaten door middel van angiografie of dwarsdoorsnedebeeldvorming, waaronder, maar niet uitsluitend, magnetische resonantie angiografie (MRA), computertomografische angiografie (CTA), echografie of positron emissie tomografie-computertomografie (PET-CT)
* aanwijzingen voor vasculitis van de arteria temporalis door middel van echografie (alleen voor centra die gekwalificeerd zijn voor echografie).;2. Actieve RCA binnen 6 weken na randomisatie (baseline), waarbij actieve ziekte wordt gedefinieerd als een BSE-waarde van * 30 mm/uur of een CRP-waarde van * 1 mg/dl (*10 mg/L) EN de aanwezigheid van ten minste één van de volgende omstandigheden:
* Onmiskenbare craniale symptomen van RCA (nieuwe, gelokaliseerde hoofdpijn, gevoeligheid van de hoofdhuid of de arteria temporalis, ischemie-gerelateerd verlies van gezichtsvermogen [permanent verlies van gezichtsvermogen door AION, amaurosis fugax, episodische troebele visus], diplopie, of andere onverklaarde pijn in de mond of kaak bij kauwen [d.w.z. kaakclaudicatio]).
* Onmiskenbare symptomen van PMR, gedefinieerd als pijn in de schouder- en/of bekkengordel gepaard met inflammatoire stijfheid.
* Andere kenmerken die naar het oordeel van de klinisch onderzoeker overeenkomen met opvlammingen van RCA of PMR (d.w.z. nieuwe of verergerde claudicatio van de extremiteiten, koorts van onbekende oorsprong).;3. Ontvangt ten tijde van de screening een minimale dosis van 20 mg prednison per dag voor de behandeling van RCA. Proefpersonen die momenteel niet behandeld worden met prednison, moeten starten met doseren (minimaal 20 mg prednison per dag) tijdens het screening bezoek. ;4. Klinisch stabiele RCA bij aanvang, zodat de proefpersoon naar de mening van de onderzoeker veilig kan deelnemen aan het geblindeerde behandelschema waarin prednison wordt afgebouwd.;5. Gebruikt de volgende aanvaardbare anticonceptiemethoden:
Mannen:
Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd meiten voldoen aan de volgende anticonceptie voorwaarden van de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot 4 maandan na de laatste dosis onderzoeksmedicatie:
a. vasectomie met documentatie van azoöspermie
b. mannencondooom en de vrouwelijke partner moet een van de anticonceptiemiddel gebruiken die op de GSK aangepaste lijst van uiterst effectieve methoden voor het voorkomen van zwangerschap bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd staat.
Mannelijke proefpersonen zouden geen sperma moeten doneren vanaf de eerste dosis onderzoeksmedicatie tot 4 maandan na de laatste dosis onderzoeksmedicatie.
Vrouwen:
Vrouwelijke proefpersonen van vruchtbare leeftijd moeten een anticonceptiemiddel gebruiken die op de GSK aangepaste lijst van uiterst effectieve methoden voor het voorkomen van zwangerschap bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd staat.;6. Geen aanwijzingen voor actieve of latente infectie met Mycobacterium tuberculosis (tbc), gedefinieerd door alle volgende criteria:
a. Geen voorgeschiedenis van actieve of latente tbc-infectie.
b. Een negatieve diagnostische tbc-test bij screening gedefinieerd als een negatieve QuantiFERON Gold-test (NB.: 2 opeenvolgende niet-eenduidige QuantiFERON-tests worden beschouwd als positief resultaat). Als er een niet-eenduidig QuantiFERON test resultaat het gevolg is van een probleem met de verwerking van het monster, kan de tweede QuantiFERON test uitgevoerd worden door het lokale laboratorium of door het centrale loboratorium, naar keuze van de onderzoeker. Her-testen is alleen toegestaan bij niet-eenduidige resultaten. Als een her-test ook een niet-eenduidig resultaat laat zien, is verder her-testen om geschiktheid voor studiedeelname te beoordelen niet toegestaan in het lokale of centrale laboratorium.;c. Röntgenopname van de thorax (zowel posterior-anterior als laterale opnamen tenzij lokale richtlijnen alleen single view aanraden), gemaakt minder dan 12 weken voor het baseline-bezoek of bij de screening, en ter plaatse afgelezen door een gekwalificeerd radioloog, zonder aanwijzingen voor huidige actieve of eerdere inactieve pulmonale tuberculose.
N.B.: Als er onlangs nauw contact is geweest met iemand met actieve tbc voordat de proefpersoon in het onderzoek werd opgenomen, zal de proefpersoon worden doorverwezen naar een tuberculose-arts voor aanvullend onderzoek.

1. Proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
2. Recente (minder dan 12 weken geleden) of geplande grote chirurgische ingreep die van invloed zou zijn op de onderzoeksprocedures of -beoordelingen.
3. Ontvangers van een orgaantransplantatie (behalve cornea's minder dan 3 maanden voor het baseline-bezoek).
4. Eerder behandeld met een of meer van de volgende middelen:
* Systemische immunosuppressiva, waaronder azathioprine, oraal cyclosporine A, tacrolimus, mycofenolaatmofetil, leflunomide, oraal of parenteraal goud, en IL­1ra (anakinra) binnen 4 weken van het baseline-bezoek.
* Biologische middelen gericht op het remmen van TNF (waaronder, maar niet beperkt tot, infliximab, golimumab, certolizumab pegol, etanercept, yisaipu en adalimumab) binnen 2-8 weken van het baseline-bezoek, afhankelijk van het middel*.
* Anti-IL6 (tocilizumab of een ander anti-IL-6 middel) als:
- Gebruikt binnen 8 weken voor randomisatie
- Geassocieerd met een geschiedenis van intoleratie wat een verdere behandeling uitsluit.
- Geassocieerd met onvoldoende effect na een behandeling van 3 maanden.
* Middelen voor B-celdepletie (bv. rituximab) minder dan 12 maanden voor het baseline-bezoek, of langer geleden als het aantal B-cellen nog niet naar het normale bereik of het uitgangsniveau is teruggekeerd.
* Cytotoxische geneesmiddelen zoals cyclofosfamide, chloorambucil, stikstofmosterd of andere alkylerende stoffen binnen 4 weken van het baseline-bezoek.
* Abatacept binnen 8 weken van het baseline-bezoek.
* Tofacitinib binnen 4 weken van het baseline-bezoek.
* Gebruik van methotrexaat binnen 2 weken van het baseline-bezoek.
* Methylprednisolon > 100 mg/dag i.v. (of equivalent) binnen 8 weken van het baseline-bezoek.
5. Voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties tegen monoklonale antilichamen, menselijke eiwitten of hulpstoffen.
6. Aanwijzingen voor een ernstige concomitante aandoening die de proefpersoon naar de mening van de onderzoeker ongeschikt maakt voor deelname aan het onderzoek.
7. Ernstig ischemisch voorval, niet gerelateerd aan arteriitis temporalis, binnen 12 weken van de screening.
8. Duidelijke verlenging van het baseline QTc-interval * 480 msec (QTcB of QTcF) of QTc. 500 msec in proefpersonen met Bundle Branch Block**, voorgeschiedenis van torsade de pointes, familiaire voorgeschiedenis van lang-QT-syndroom, voorgeschiedenis van tweede- of derdegraads hartblock.
** De QTc moet gebaseerd zijn op een gemiddelde QTc waarde of 3- voudige ECGs genomen gedurende een korte opname periode (bv 5 - 10 minuten).
9. Huidige leveraandoening die het onderzoek volgens de arts-onderzoeker zou kunnen belemmeren.
10. Voorgeschiedenis van huidige actieve diverticulitis, inflammatoire darmziekte of een andere symptomatische aandoening van het maag-darmkanaal waardoor de proefpersoon een grotere kans zou kunnen hebben op een darmperforatie.
11. Voorgeschiedenis van demyeliniserende ziekten zoals multipele sclerose of neuromyelitis optica.
12. Actieve infecties, of een voorgeschiedenis van recidiverende infecties of behandeling nodig gehad van acute of chronische infecties, namelijk:
* Krijgt op dit moment een suppressieve behandeling vanwege een chronische infectie (zoals tuberculose, Pneumocystis, cytomegalovirus, herpes-simplexvirus, herpes zoster en atypische mycobacteriën,
* Voorgeschiedenis of vermoeden van chronische infectie (bv gewrichtsinfectie).
OF
* Ziekenhuisopname voor behandeling van infectie binnen 60 dagen van het baseline-bezoek.
OF
* Gebruik van parenterale (i.v. of i.m.) antimicrobiële middelen (antibacteriële, antivirale, antimycotische of antiparasitaire middelen) binnen 60 dagen van het baseline-bezoek of orale antimicrobiële middelen binnen 30 dagen van het baseline-bezoek.
13. Primaire of secundaire immunodeficiëntie.
14. HIV-infectie (positieve serologie voor antilichaam tegen HIV), hepatitis C (positieve serologie voor antilichaam tegen hepatitis C, positief bevestigd door C RNA PCR wat als reflex uitgevoerd wordt)**.
15. Hepatitis B-infectie (positief testresultaat voor hepatitis-B-oppervlakte-antigeen of antilichamen tegen het hepatitis B core-antigeen).
16. Actieve maligniteit of voorgeschiedenis minder dan 5 jaar geleden (met uitzondering van basaalcelcarcinoom en plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoma in situ van de baarmoederhals die is verwijderd en genezen).
17. Laboratoriumafwijkingen:
* ASAT- of ALAT-waarde > 2,0 × bovengrens van de normale waarde (ULN).
* Totaal bilirubine > ULN met uitzondering van het syndroom van Gilbert.
* Trombocytenaantal < 140 × 109/l.
* Hemoglobine < 8,5 g/dl.
* Leukocytenaantal < 3,5 × 109/l.
* Absoluut neutrofielenaantal (ANC) < 2 × 109/l.
* ANC < 0,5 × 109/l
* Serumcreatinine * 2,0 mg/dl (SI: positief * 177 µmol/l).
18. Heeft een vaccin gehad met levend virus of bacteriën, of zal dit naar verwachting krijgen, binnen 3 maanden voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, tijdens het onderzoek, of binnen 4 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
19. Alle andere auto-immuunziekten (zoals SLE, RA, inflammatoire artritis, andere vasculitides, sclerodermie, polymyositis, dermatomyositis of andere vergelijkbare systemische bindweefselaandoeningen).
20. Psychiatrische of emotionele stoornis die niet onder controle is, drugsgebruik, alcoholmisbruik in de afgelopen 3 jaar.
*Richtlijnen zijn te vinden in de handleiding voor onderzoeksprocedures (Study Procedures Manual; SPM).
** Indien de persoon seropositief is, is het aan te raden een arts te raadplegen met ervaring in de behandeling van HIV- of hepatitis B of C-infecties.