Het onderzoeken van anti-tumor activiteit van LGX818 en MEK162 gecombineerd met een derde, targeted (doelgericht) middel na progressie met LGX818 en MEK162 combinatie behandeling
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Huidneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
- Huidneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Overall response rate (ORR) van LGX818/MEK162 in combinatie met een derde
gericht middel na progressie op LGX818/MEK162 combinatie behandeling
Secundaire uitkomstmaten
Indicdentie van Dose Limiting Toxicities (DLTs) tijdens Kuur 1 in Part II
Bijwerkingen (AE), ernstige bijwerkingen (SAE), veranderingen in hematologie en
chemie bloedwaarden, vitale functies, electrocardiogram, dosesaanpassingen,
dosesinterupties en hoogte van de doseringen
Achtergrond van het onderzoek
Melanoom is een van de meese agressieve ziekten, en zijn incidentie is sterk
toegenomen gedurende de afgelopen decenia, veel sneller dan andere solide
tumoren. Hoewel de meeste patienten met een vroeg stadium van de ziekte
behandeld kunnen worden door resectie en daarmee een zeer goede overleving
hebben, krijgen vele toch te maken met een gevorderde ziekte. De prognose van
patienten met gemetastaseerde ziekte is slecht.
Op dit moment zijn er 6 door de FDA goedgekeurde behandelingen: dacarbazine,
interleukine-2, ipilimumab, vemurafenib, dabrafenib, trametinib.
Naast de geregistreerde behandelingen, wordt er veel onderzoek gedaan naar het
simultane, duale verticale pathway remming van de RAF/MEK/ERK pathway om
opkomende resistentie van monotherapie te voorkomen, door selectieve BRAF en
MEK1/2 remming.
Desalniettemin, ondanks de aangetoonde klinische effectiviteit van BRAF en MEK
remming, in de meeste gevallen worden ook hier tumoren resistent tegen de
behandeling.
Activatie van overlevingspathways leiden tot resistentie van BRAF remmers, en
daarmee uiteindelijk ook resisitentie van combinaties van BRAF en MEK remmers.
Het is belangrijk om mechanismen van resistentie real-time te identificeren om
zo een rationele vervolg combinatie therapie te kunnen starten, op het moment
van progressie. Door vergelijking van de genetische veranderingen in de tunmor
om het moment van progressie met de veranderingen voor behandeling, zou het
mogelijk moeten zijn om de meest waarschijnlijke resistentiemechanisme te
identificeren. De informatie zou gelijk de keuze van een gecombineerde
vervolgbehandeling voor de individuele patient kunnen maken om hiermee
resistentie te kunnen overkomen.
In deze studie CLGX818X2109 wordt een rationele combinatie behandeling gebruikt
nadat genetische profielen tijdens progressie en voorafgaand de behandeling
worden vergeleken. , om hiermee de behandelmogelijkheden uit te breiden van
patienten met een BRAF gemuteerde gevorderde of gemetastaseerd melanoom
In this CLGX818X2109 study, a rational combination treatment approach informed
by comparing the genetic profiles of relapsed and treatment naive tumors will
be taken to expand and improve the therapeutic options for patients with
BRAF-mutant advanced or metastatic melanoma
Doel van het onderzoek
Het onderzoeken van anti-tumor activiteit van LGX818 en MEK162 gecombineerd met
een derde, targeted (doelgericht) middel na progressie met LGX818 en MEK162
combinatie behandeling
Onderzoeksopzet
Multi centrum, open label fase II studie, bestaande uit 2 delen:
PART I
Patienten nog niet eerder behandeld met selectieve BRAF en MEK remmers worden
behandeld met LGX818/MEK162 combinatie. Gebaseerd op de genetische bepaling van
een tumorbiopst genomen tijdens ziekteprogressie van deze behandeling (PD)
zullen patienten doorstromen naar PART II van deze studie in een van de 4
volgende behandelingen LGX818/MEK162 + BKM120, BGJ398, INC280 of LEE011
Andere 3d combinatie behandelarmen kunnen worden toegevoegd aan de studie
middels een substantieel protocol amendement
Behandeldosering van LGX818/MEK162 is gebaseerd op de RP2D
PART II
Er zal een dose escalatie plaatsvinden voor de combinaties in het geval er nog
geen RP2D bekend is
Patienten behandeld met een BRAF en/of MEK remmer behandeling die progressief
worden starten in PART II. Afhankelijk van hun voorgaande behandeling zullen
patienten eerst behandeld wroden met een korte Run-in met LGX818/MEK162
combinatie.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Part I : combinatie behandeling met LGX818 (QD) en MEK162 (BID) Part II: combination van MEK162 and LGX818 (zie hierboven) een een logische derde middel: • LGX818 (QD) en MEK162 (BID) en BKM120 (QD) • LGX818 (QD) en MEK162 (BID) en BGJ398 (QD) • LGX818 (QD) en MEK162 (BID) en INC280 (BID) • LGX818 (QD) en MEK162 (BID) en LEE011 (QD)
Inschatting van belasting en risico
Risicos en belasting zijn sterk afhankelijk van in welke groep (part I) en in
welke behandelarm (part II) de patient zal behandeld worden, en welke
kuurnummer. Dit is onderstaand niet specifiek aangegeven.
risico: bijwerkingen van de onderzoeksmedicatie
belasting: Kuren van 21 dagen of 28 dagen, met 1,2,3,4, of 5 visites per kuur
bloedprikken zoals uiteengezet in sectie J, dit is inclusief PK afnames
ECGs,
MUGA scan en CT scans (zoals uiteengezet in sectie J)
Tumorbiopsies
Oogonderzoeken
Huidonderzoek
Publiek
Walnut Street, 3200
Boulder CO 80301
US
Wetenschappelijk
Walnut Street, 3200
Boulder CO 80301
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. 18 jaar of ouder op het moment van de start van de behandeling
2. Histologisch bevestigde diagnose van niet resectabele stadium III ziekte of gemetastaseerde ziekte (stadium IIIC of IV)
3. Bewijs van meetbare leasies, volgens RECIST 1.1
4. Documentatie van BRAF V600 mutatie
5. ECOG performance status van 0 tm 2
6. Negatieve zwangerschapstest 72 uur voor start behandeling (indien van toepassing);7. ARM A: patiënten zijn niet eerder behandeld met BRAF of MEK remmers en eventueel andere behandelingen hebben gehad
8. ARM A: beschikbaar zijn of maken van een tumorweefsel (biopt) op baseline. Patiënten moeten toestemming geven voor een verplichte biopsie op het moment van progressie, mits niet contra geïndiceerd ;9. ARM B: Patiënten met progressieve ziekte na behandeling met mono of combinatie therapie van BRAF en/of MEK remmer, anders dan MEK162 of LGX818.
10. ARM B: Een recente biopsie verkregen na progressie tijdens of na behandeling met BRAF of MEK remmer (anders dan MEK162 of LGX818) moet beschikbaar zijn voor het starten met de RUN-IN fase. Patiënten moeten toestemming geven voor een verplichte biopsie op het moment van progressie, mits niet contra geïndiceerd;11. ARM C: progressieve ziekte volgens RECIST 1.1, radiologisch vastgesteld, na behandeling met MEK162 en LGX818 combinatie
12. ARM C: een biopsie afgenomen vooraf de LGX818/MEK162 combinatie behandeling moet aanwezig zijn
13. ARM C: tumor biopsie tijdens ziekte progressie na afloop van LGX818/MEK162 combinatie behandeling moet beschikbaar zijn of verkregen worden;14 in staat zijn om de patienteninformatie en informed consent formulier te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen, voorafgaand aan iedere screening activiteit, en in staat zijn om aan de studie visites en protocolvereisten te voldoen
15. Enkel voor groep b: patienten die progressief zijn geworden met een mono therapie BRAF of MEK remmer of de combinatie van BRAF en MEK remmers (behalve LGX818/MEK162) en patienten die niet progressief zijn geworden tijdens hun behandeling met BRAF en/of MEK remmers (inclusief LG818/MEK162), maar deze behandeling niet tolereren, mogen de RUn-in (groep B) behandeling starten, na overleg met Sponsor.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Part I and Run-in
1. Symptomatische en onbehandelde leptomeningeale ziekte
2. symptomische hersenmetastasen
3. bekende of actute chronische pancreas ontsteking
4. geschiedenis van of huidige retinale bloedvat occlusie (RVO) or huidige risicofactoren voor RVO
5. Patienten die recentelijk een operatie hebben gehad, 2 weken voor behandeling met de studiemedicatie of die daar niet volledig van hersteld zijn.;PART II
Patienten moeten voldoen aan alle criteria voor Part I. Daarnaast ook:
1. Patienten waarvan de behandeling met LGX818/MEK162 langer dan 6 weken voor de start van de triple combinatie is gestopt, of waarvan de bijwerkingen nog hoger zijn dan graad 2.;AAnvullende exclusiecriteria voor Part II zijn van toepassingen voor de verschillende behandeldcombinaties. Zie hiertoe het protocol.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2013-004552-38-NL |
| CCMO | NL48488.031.14 |