Een multicentrisch, multinationaal, gerandomiseerd, gecontroleerd open-label onderzoek, uitgevoerd bij kinderen met thermische brandwonden, ter beoordeling van de werkzaamheid en veiligheid van NexoBrid vergeleken met de standaardzorg (SOC) voor behandeling

Wanneer de huid en weefsel ernstig verbrand wordt kan het verbrande gebied (de
wond) niet beginnen te genezen tot de beschadigde huid en weefsel die
betrekking hebben op de wond verwijderd is. Het is belangrijk om het
beschadigde weefsel te verwijderen omdat dit de wond genezing verhindert
zoals het hoort en bovendien de beschadigde huid en weefsel besmet kunnen
raken en dit tot levensbedreigende ziekten leiden kan.

MediWound Ltd heeft NexoBrid ® ontwikkeld, die een gel is, die enzymen bevat,
die oorspronkelijk werden gevonden in de stengel van de ananas plant. Dit
enzym mengsel verwijdert selectief de brand beschadigde huid en weefsels door
afbraak reactie, zonder beschadiging van gezond weefsel. Het mengsel van enzym
breekt verschillende proteïnen van het beschadigde weefsel (bijvoorbeeld
collageen, gelatine en meer). Behandeling met Nexobrid duurt 4 uur en kan
maximaal twee keer op de brandwond toegepast worden.

NexoBrid ® is al sinds 2012 in sommige Europese landen op de markt voor de
behandeling van volwassen, maar momenteel niet aanbevolen voor gebruik bij
kinderen. Daarom moet meer informatie in een klinische proef verzameld worden
om kennis over NexoBrid ® gebruik bij kinderen te krijgen.
De mogelijkheid om dood weefsel te verwijderen zonder de noodzaak om de diepte
van de brandwonden te bepalen (zoals is gedaan in de alledaags standaard zog)
gis een van NexoBrids klinische voordelen. Een van de klinisch zinvolle
attributen van NexoBrids niet-chirurgische verwijdering van dood weefsel is
de mogelijkheid operaties the reduceren omdat het toelaat dood weefsel te
verwijderen dat anders chirurgische excisie of chirurgische escharotomy had
moeten ondergaan.
Het doel van het onderzoek is de evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid
van NexoBrid bij in het ziekenhuis opgenomen kinderen (0-18 jaar) met diepe
tweedegraads en/of derdegraads brandwonden op 1-30% van het totale
lichaamsoppervlak (TBSA) en de vergelijking van NexoBrid met de standaardzorg
(SOC). De studie is zeer relevant voor artsen en kinderen. Het geneesmiddel was
een belangrijke doorbraak op het gebied in de therapie van thermische
brandwonden. Lange termijn werkzaamheid en veiligheid evaluaties in kinderen
zullen meer inzicht in de voordelen van niet-chirurgische behandeling met
NexoBrid geven. De verrichter streeft naar markt vergunning voor kinderen omdat
ze van mening zijn dat deze behandeling een groot voordeel voor deze
bevolkingsgroep is. Kinderen zijn meer vatbaar voor ongevallen dan gezonde
volwassenen, met inbegrip van thermische schade, en in veel landen vormen zij
de meerderheid van de bevolking van de brandwond slachtoffers. Brandwonden bij
kinderen vertonen dezelfde pathofysiologische reacties als in volwassenen, maar
met wijzigingen te wijten aan verschillende factoren. Deze factoren omvatten
verschillen in grootte tussen anatomische gebieden en psychologische,
fysiologische en emotionele ontwikkelingen die invloed hebben op de reactie van
het kind op schade, met inbegrip van brandwonden.
Dit is een studie waar kinderen met branden wonden, gedefinieerd als diepe
tweedegraads en/of derdegraads brandwonden, die hospitalisatie nodig hebben en
die de inclusie criteria vervullen in 3 fasen ingeschreven worden. In fase I
worden ten minste 24 kinderen in de leeftijd van 4-18 jaar die op de
brandwondenafdeling zijn opgenomen voor het onderzoek ingeschreven. Na
voltooiing van fase I, een veiligheidsanalyse op veiligheidsparameters zal
worden uitgevoerd en de resultaten zullen worden geëvalueerd door een
gegevensveiligheid Monitoring Board (DSMB) zoals gedefinieerd in het
overeengekomen Handvest.. Als de DSMB geen veiligheidsbezwaren heeft, zal met
fase II worden gestart. Deze keer worden conform de onderzoeksprocedures ten
minste 26 kinderen in de leeftijd van 1-18 jaar voor het onderzoek
ingeschreven. Een DSMB zal bijeengeroepen worden om de gegevens over de
veiligheid van de eerste 50 patiënten ingeschreven in fase 1 & 2 te
beoordelen. Als de DSMB geen bezorgdheid over de veiligheid gevonden heeft,
fase III met patiënten vanaf de leeftijd van de geboorte tot en met 18 jaar zal
starten (fase III zal 110 patiënten omvatten die nodig zijn om tot een totaal
van 160 patiënten te komen).

In totaal zullen 160 patiënten worden gerandomiseerd voor een behandeling met
NexoBrid en de standaardzorg (SOC) (80 patiënten per arm).
De leeftijdsindeling luidt als volgt:
o 45 patiënten >=0 maanden en<=23 maanden oud
o 45 patiënten >=24 maanden en <=3 jaar oud
o 30 patiënten >=4 jaar en <=11 jaar oud
o 20 patiënten >=12 jaar en <=18 jaar oud
Bovendien zal de resterende 20 patiënten per hun leeftijd tijdens het
inschrijven op elk van de bovengenoemde groepen ingeschreven worden,.
Na de stratificatie, patiënten zullen gerandomiseerde worden volgens hun
stratificatie groep in een 1:1 verhouding (NexoBrid: SOC). Patiënten zullen op
dezelfde manier in beide studie armen (NexoBrid of SOC) behandeld worden met
uitzondering van de verwijdering van dood weefsel fase, die uitgevoerd zal
worden volgens de randomisatie studie arm. Na het volledige verwijderen van
dood weefsel zullen alle wonden beoordeeld en op dezelfde wijze behandeld
worden, overeenkomstig met de zorg strategie na verwijdering van dood weefsel.
Na de verwijdering van dood weefsel tot ziekenhuis ontslag zullen patiënten
dagelijkse evaluatie van vitale teken en pijn ondergaan en daarna wekelijkse
evaluatie van de wond vooruitgang tot de volledige wond sluiting. Na wond
sluiting bevestiging, zullen patiënten voor 3 maanden gevolgd worden (bij 6
week en week 12) en daarna voor lange termijn resultaten evaluatie op 6, 12, 18
en 24 maanden na wond sluiting.

Het doel van het onderzoek is de evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid
van NexoBrid bij in het ziekenhuis opgenomen kinderen (0-18 jaar) met diepe
tweedegraads en/of derdegraads brandwonden op 1-30% van het totale
lichaamsoppervlak (TBSA) en de vergelijking van NexoBrid met de standaardzorg
(SOC).

In totaal zullen 160 patiënten worden gerandomiseerd voor een behandeling met
NexoBrid en de standaardzorg (SOC) (80 patiënten per arm).
De leeftijdsindeling luidt als volgt:
o 45 patiënten >=0 maanden en<=23 maanden oud
o 45 patiënten >=24 maanden en <=3 jaar oud
o 30 patiënten >=4 jaar en <=11 jaar oud
o 20 patiënten >=12 jaar en <=18 jaar oud
Bovendien zal de resterende 20 patiënten per hun leeftijd tijdens het
inschrijven op elk van de bovengenoemde groepen ingeschreven worden,.
Het onderzoek wordt in drie fasen uitgevoerd: In fase I worden ten mindste 24
kinderen in de leeftijd van 4-18 jaar die op de brandwondenafdeling zijn
opgenomen met diepe tweedegraads brandwonden op 1%-30% van het totale
lichaamsoppervlak (TBSA) en die voldoen aan de inclusiecriteria, voor het
onderzoek ingeschreven.

Zodra fase I is afgesloten, wordt er een veiligheids analyse uitgevoerd m.b.t.
veiligheidsparameters en zullen de resultaten door een Data Safety Monitoring
Board (DSMB) worden geëvalueerd. Als de DSMB geen veiligheidsbezwaren heeft,
zal met fase II worden gestart. Deze keer worden conform de
onderzoeksprocedures ten mindste 26 kinderen in de leeftijd van 1-18 jaar voor
het onderzoek ingeschreven. Een DSMB zal bijeengeroepen worden om de gegevens
over de veiligheid van de eerste 50 patiënten ingeschreven in fase 1 & 2 te
beoordelen. Als de DSMB geen bezorgdheid over de veiligheid gevonden heeft,
fase III met patiënten vanaf de leeftijd van de geboorte tot en met 18 jaar zal
starten (fase III zal 110 patiënten omvatten die nodig zijn om tot een totaal
van 160 patiënten te komen).
Na de inschrijving van een proefpersoon in het onderzoek en vóór randomisatie
zullen artsen een of meer Doelwonden (TW) definiëren per proefpersoon volgens
de definitie van TW's. Alle diepe tweedegraads en derdegraads verbrandingen van
de proefpersonen die voldoen aan de gespecificeerde criteria krijgen de
onderzoeksbehandeling toegediend per gerandomiseerde onderzoeksarm en moeten
daarom worden aangewezen als doelwonden (TW's).
De patiënten zullen worden ingedeeld op basis van leeftijdsgroepen (zoals
toepasselijk in elke onderzoeksfase): 0-23 maanden, 24 maanden-3 jaar, 4-11
jaar en 12-18 jaar, op basis van het % totaal lichaamsoppervlak, diepte en
centrum.
Voorafgaand aan de behandeling met NexoBrid en de standaardzorg (SOC) voor de
verwijdering van dood weefsel, worden de patiënten behandeld met pijnstillers
en worden hun wonden gereinigd en verbonden met antibacteriële oplossingen. Na
de wondreiniging en antibacteriële behandelingen, ondergaan de proefpersonen
het proces van verwijdering van dood weefsel zoals beschreven in de
behandelingsinstructies (NexoBrid of SOC, na randomisatie). Na de verwijdering
van dood weefsel worden alle wonden op dezelfde manier beoordeeld en behandeld,
overeenkomstig de behandelstrategie voor wonden waarbij dood weefsel is
verwijderd. Daarnaast worden de proefpersonen vanaf de start van den
behandeling tot het ziekenhuis ontslaandagelijks onderzocht (vitale functies
(VS) en pijnbeoordeling) en hierna wekelijks tot wondsluiting. Na wondsluiting
volgt voor de proefpersonen een follow-up na 6 weken, 12 weken, en hierna na 6,
12, 18 en 24 maanden (voor een geblindeerde beoordeling van de cosmetiek,
functie en beoordeling van de levenskwaliteit).

Een groep word met Nexobrid behandelt en de tweed groep word volgens de standaard zorg behandelt.

De patiënten zullen een keer tijdens de eerste week van de duur van de hele
studie (24 maanden) behandelt worden. Nadat de patiënten ontslag zijn uit het
ziekenhuis (ca. 1 week na aanvullende procedures voor dood weefsel
verwijdering) zullen zij voor 24 maand na sluiting van de wond opgevolgd
worden. Na de dood weefsel ver verwijdering zal het wond beheer gebeuren
volgens de norm van care behandeling. A.U.B. vindt u de risico's die
samenhangen met het IMB in sectie E9.Tijdens de hospitalisatie van de patiënt
zullen verschillende bloedmonsters voor de evaluatie van HbA1C, βhCG1,
biochemie, hematologie, bloed cultuur, PK, immunogeniciteit (ook tijdens de
follow-up) en PTT- & INR genomen worden.
In totaal zal niet meer dan 100ml bloed worden genomen. Om de hoeveelheid van
bloedmonster van kleine kinderen te verminderen zal de bloed cultuur alleen
getest worden bij kinderen met een gewicht van meer dan 18 kg bij screening, PK
zal alleen uitgevoerd worden in Nexobrid patiënten die meer dan 35 kg bij
screening wegen en immunogeniciteit zal alleen in Nexobrid patiënten worden
uitgevoerd die bij screening meer dan 18 kg wegen.
Tijdens de duur van de studie zullen dagelijks follow-up evaluaties na het
verwijderen van dood weefsel tot het ontslaan ouit het ziekenhuis uitgevoerd
worden en daarna op een wekelijkse basis tot sluiting van de wond.
De patiënt kan al vóór het volledige wond sluiten uit het ziekenhuis ontslag
zijn.
Na bevestiging van de wond sluiting zal de patiënt naar het ziekenhuis voor
opvolg-bezoeken terugkeren: korte termijn (6 en 12 weken) en lange termijn
(6,12,18 en 24 maanden).
Tijdens deze follow-up van fase de cosmesis, kwaliteit van het leven en
functionaliteit zullen door een geblindeerde beoordelaar beoordeelt worden.
A.U.B. vindt u de specifieke interventies vermeld in E4.
Pediatrische patiënten met NexoBrid werden in de studie van fase 3
(MW2004-11-02),de retrospectieve gegevens collectie studie (35-98-910) en de
fase 2 study (MW2008-09-03) behandelt.
Een honderd en dertien (113) kinderen zijn tot nu toe behandelt worden in de
klinische ontwikkeling; ) in de retrospectieve gegevens collectie studie zijn
77 kinderen (leeftijd 0,7 - 17.1 jaaren) behandelt worden. in de recente RCT
(fase 3, MW2004-11-02) zijn 33 kinderen (leeftijd 4 tot 18 jaaren) ingeschreven
worden. Hiervan werden 17 behandeld met NexoBrid. Een extra 3 pediatrische
patiënten werden behandeld met NexoBrid in de studie van fase 2 (MW2008-09-03).
Over het algemeen NexoBrid behandeling was veilig en effectief in kinderen (<=18
jaar) zoals samengevat onder, gebaseerd op de resultaten van de fase 3 studies:
Tijdige verwijdering van dood weefsel: het succes van verwijdering van dood
weefsel wats hoger in de groep NexoBrid vs. de SOC groep (100% versus 93,8%).
De tijd for succesvolle dood weefsel verwijdering was aanzienlijk korter in
kinderen in NexoBrid als ten opzichte van SOC (0. 9±0. 7 dagen vs. 6 5±5. 9
dagen, p < 0.001). Dit is klinisch belangrijk omdat kinderen daartoe neigen aan
brand wonden te leiden war de diagnoses van de brand diepte is moeilijk en de
doctoren zijn meer onwillig om vroege operaties in kinderen te doen.
Percentage wond weggesneden: de incidentie van weggesneden wond was beduidend
lager in de NexoBrid Fractie, 21,7% vs. de SOC groep 68,2% (MITT bevolking, p =
0.0017) en het gemiddelde percentage van weggesneden wond gebied was beduidend
lager in NexoBrid 20,7% versus 78% de SOC, p < 0,001. Procent wond autografted:
een duidelijke vermindering van de incidentie van tweedegraads brandwonden
autografts in de NexoBrid groep, 21,7% versus 31,8% in de SOC groep. Het
gemiddelde percentage van behandelde wond gebied autografted was 6,1% (bereik
0-50%), en 24,5% (bereik 0-100%) in de NexoBrid en SOC groepen,
respectievelijk. Als gevolg van de beperkte grootte van de steekproef in deze
subpopulatie bereikte de resultaten nog niet de statistische significantie,
maar het effect op de vermindering van de incidentie en omvang was duidelijk en
in overeenstemming met het effect aangetoond in de gehele DPT wonden bevolking.
Dit toonde de werkzaamheid over leeftijdsgroepen aan. Lange termijn cosmesis &
functie geëvalueerd aan de hand van MVSS aangetoond een lagere (betere)
littekens resultaat in NexoBrid (n = 18 wonden) vs. SOC (n = 19 wonden) met een
gemiddelde resultaat van 3.39 vs. 4.37, respectievelijk. QoL geschat aan de
hand van BOQ gedocumenteerd vergelijkbare resultaten (118,7 en 121.6 in
NexoBrid en SOC groepen, respectievelijk (p = 0.48)). Op basis van het
beschikbare bewijs van voortdurende en beschikbare klinische gegevens de
risico-batenverhouding van het gebruik van een niet-chirurgische, effectieve
dood weefsel verwijdering agent zoals NexoBrid in kinderen beïnvloed door
brandwonden is gunstig zoals in de voorgestelde klinische proef.