Diabetes Bootcamp; Sport interventie bij patiënten met diabetes type 2 en de associatie met het intestinale microbioom.

Levensstijl interventies zijn belangrijk in de behandeling van type 2 diabetes.
Zowel het volgen van een dieet als frequent gaan sporten kan een gunstig effect
hebben op de insuline gevoeligheid. Echter, het werkingsmechanisme hierachter
is niet geheel opgehelderd.

Een mogelijke oorzaak van verbeterde glucose tolerantie door dieet of sport is
een verandering in het intestinale microbioom. Studies hebben aangetoond dat
type 2 diabetes onder andere wordt veroorzaakt door chronische inflammatie. Een
van de veroorzakers van deze chronische inflammatie is een toename van
circulerende lipopolysaccharide (LPS), afkomstig van het buitenste membraan van
gram negatieve bacteriën. Tevens is het bekend dat type 2 diabeten een andere
samenstelling van het microbioom hebben en dat dit gepaard gaat met verhoogde
circulerende LPS. In een studie waarbij muizen een dieet toegediend kregen met
een hoog vetgehalte, veranderde het intestinale microbioom dusdanig dat er een
toegenomen darm permeabiliteit optrad, met als gevolg een stijging van plasma
LPS. Deze stijging van circulerend LPS veroorzaakte een laaggradige
inflammatie. Recent is ook aangetoond dat direct ingrijpen op het microbioom
van type 2 diabeten - met een fecale transplantatie van slanke donoren - een
verbetering van de insuline gevoeligheid oplevert. Het is echter nog niet
aangetoond of sporten en het volgen van een dieet de insuline gevoeligheid kan
verbeteren door veranderingen in het microbioom te bewerkstelligen.

Een tweede mechanisme dat mogelijk bijdraagt aan verbetering in glucose
tolerantie is een verbetering in insuline geinduceerde rekrutering van
capillairen. Dit is een belangrijk mechanisme dat bijdraagt aan de
postprandiale perfusie van perifere weefsels en op deze manier glucose opname
verbeterd. In patiënten met type 2 diabetes is insuline-gemedieerde
vaatverwijding verslechterd. Uit onderzoek bij dieren blijkt dat er een
causaal mechanisme is tussen verminderde perfusie is de skeletspier en
verminderde glucose opname, maar bewijs uit humaan onderzoek is niet volledig.
Het is bovendien nog niet duidelijk of verminderde insuline geinduceerde
weefselperfusie- in type 2 diabeten reversibel is en of dit middels levensstijl
interventie kan worden verbeterd. Interessant genoeg is chronische inflammatie
een mogelijk oorzaak voor verminderde insuline geinduceerde perfusie. Dit geeft
aan dat veranderingen in het microbioom die leiden tot meer of minder
inflammatie mogelijk een direct effect hebben op de rekrutering van capillairen
en op deze manier ook op de insuline gevoeligheid.

Samengevat, dieet en sport hebben een gunstig effect op glucose tolerantie bij
type 2 diabeten. De oorzaken hiervan zijn nog niet geheel opgehelderd.
Veranderingen in het intestinale microbioom, die leiden tot vermindering van
inflammatie en verbetering van insuline geinduceerde rekrutering van
capillairen zijn mogelijk oorzaken. Door de veranderingen in het intestinale
microbioom te analyseren gedurende sporten, zullen wij meer inzicht verkrijgen
in het werkingsmechanisme van deze levenstijlinterventies bij patienten met DM
type 2.

Primaire doel:
Onderzoeken of sport (Diabetes Bootcamp) een verandering in het intestinale
microbioom veroorzaakt, met als gevolg een toename van glucose tolerantie
(zowel perifeer als hepatische insuline gevoeligheid) in patiënten met DM type
2.

Secundaire doelen:
1. Onderzoeken of veranderingen in het intestinale microbioom door Diabetes
Bootcamp zijn geassocieerd met veranderingen in systemische inflammatie
(CRP/cytokines/LPS), energieverbruik (indirecte calorie meting) en
lichaamssamenstelling (Bio Impedance Analysis).
2. Onderzoeken of Diabetes Bootcamp een toename van insuline-gemedieerde
vaatverwijding veroorzaakt, met als gevolg een toename van perifere en
hepatogene insuline gevoeligheid.
3. Onderzoeken of infusie van iloprost- een stabiele prostacycline analoog- in
patiënten met DM type 2 voorafgaand aan Diabetes Bootcamp, een toename kan
glucose tolerantie veroorzaakt.
4. Onderzoeken of Diabetes Bootcamp een toename van insuline-gemedieerde
vaatverwijding bij patiënten met DM type 2 geeft en of deze toename is
gerelateerd aan systemische inflammatie.

Wij zullen patiënten met type 2 diabetes includeren in een prospectief
open-label studie. Zij gaan gedurende 3 maanden onder strikte begeleiding
sporten.

Er zullen er studiebezoeken zijn:
- 1 introductiegesprek (week 0),
- 3 testdagen (week 1 en week 12)
- 2 algemene controle afspraken (week 7 en week 26).

Tijdens de 3 testdagen zal de insuline gevoeligheid gemeten worden middels
euglycemische clamp. Verder wordt insuline-geinduceerde perfusie bepaald met
contrast echografie. We meten het rustmetabolisme met indirecte calorimetrie.
- Bij twee van de drie testdagen wordt een spier-en vet biopt genomen van het
bovenbeen. Dit zullen we gebruiken voor het bepalen van eiwit en gen expressie
van belangrijke insuline signaal transductie eiwitten.
- Bij twee van de drie testdagen zal een indirecte calorie meting en
lichaamssamenstelling middels Bio Impedance Analyse (BIA) uitgevoerd worden.
- Bij de andere testdag vindt tijdens de clamp infusie van iloprost plaats. De
testdag ziet er verder hetzelfde uit.
De volgorde waarin dit plaatsvindt, zal worden bepaalt op basis van
randomisatie.

Tijdens alle studiebezoeken, behalve het eerste bezoek, zullen inflammatie
paramaters in serum bepaalt worden en zal er faecesonderzoek verricht worden.

Gedurende een periode van 12 weken zullen alle patiënten participeren in sportprogramma (Diabetes Bootcamp); een 2-wekelijks sportprogramma van 1 uur. Dit gaat onder begeleiding van een fysiotherapeut.

Alle patiënten zullen gedurende een periode van 12 weken gaan sporten.
Wij schatten de risico's van deze interventie zeer laag in. Er is altijd een
kans op een (orthopedische) blessure tijdens het sporten, maar gezien de nauw
betrokken begeleiding van de fysiotherapeut, wordt dit risico geminimaliseerd.
Een hypoglycaemie tijdens het sporten zal worden voorkomen door voorafgaand aan
het sporten de glucose te controleren.

De proefpersonen zullen drie maal gedurende 6 uur een
hyperinsulinemsiche-euglycemische clamp ondergaan. De deelnemer moet hiervoor
nuchter zijn. Er worden 2 infusen geplaatst, waarmee infusie van insuline,
glucose en eventueel iloprost zal plaatsvinden. De bloedafnames zullen ook via
een infuus gaan (glucose bepaling elke 5 minuten tijdens de clamp, enkele
bloedafnames per clamp met materiaal voor overige bepalingen). Tijdens de clamp
zal voor en na insuline infusie een echo van het bovenbeen plaatsvinden.
Hiervoor wordt door een van de infusen een contrastmiddel geïnfundeerd. De echo
zelf is non-invasief. Alle deelnemers zullen gedurende de eerste en laatste
clamp een spier- en vetbiopt ondergaan, hetgeen onder lokale anesthesie zal
plaatsvinden. Hiervan kunnen de deelnemers minimaal ongemak verwachten
(spierpijn, pijn ter plaatse van biopt).

Risico's geassocieerd met clampen zijn hypo-en hyperglycemie. Dit zullen we
voorkomen door het meten van de plasma glucose waarden elke 5 minuten tijdens
insuline infusie. De pompstanden zullen worden aangepast aan de hand van deze
waarden. De iloprost infusie kan enkele milde bijwerkingen geven (meest
beschreven: hoofdpijn), maar bij de lage dosering verwachten we minimale
bijwerkingen.Tevens kan er ter plaatse van de insteek-openingen van de infusen
een flebitis optreden.

Er is een groot gezondheidsvoordeel aan het meedoen van deze studie, zijnde
gewichtverlies, een toename in uithoudingsvermogen en afname van glucose
intolerantie. Dit is een laag risico onderzoek en zal waarschijnlijk meer
inzicht geven in de pathofysiologie van diabetes mellitus type 2.