Een fase 3, gerandomiseerd, open-label, actief gecontroleerd onderzoek ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van roxadustat bij de behandeling van anemie bij patiënten met chronische nierziekte die niet worden gedialyseerd

Een patiënt komt in aanmerking voor het onderzoek als al het volgende van toepassing is:
1. Er is door de institutionele beoordelingscommissie (IRB)/onafhankelijke ethische commissie (IEC) goedgekeurde schriftelijk geïnformeerde toestemming en privacyverklaring volgens nationale richtlijnen verkregen van de patiënt of wettige vertegenwoordiger voorafgaand aan enige onderzoeksgerelateerde procedures (inclusief stopzetting van niet-toegestane medicatie, indien van toepassing).
2. De leeftijd van de patiënt is >=18 jaar.
3. Bij de patiënt is CKD gediagnosticeerd, met Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) stadium 3, 4 of 5 en er vindt geen dialyse plaats; de patiënt heeft een GFR <60 ml/min/1,73 m2 die is bepaald met behulp van de verkorte Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-vergelijking met 4 variabelen.
4. Het gemiddelde van de twee meest recente Hb-waarden van de patiënt tijdens de screeningsperiode (gemeten met ten minste 4 dagen ertussen) moet <=10,5 g/dl zijn, met een verschil van <=1,0 g/dl. De laatste Hb-waarde moet binnen 10 dagen voorafgaand aan randomisatie zijn gemeten.
5. De patiënt wordt door de onderzoeker geschikt geacht voor behandeling met erytropoësestimulerende middelen (ESA) op basis van de criteria die zijn aangegeven in de Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) 2012-aanbeveling uit 2012 rekening houdend met de snelheid van de val van Hb concentratie, voorafgaand respons op ijzer therapie, het risico van criteria behoeft een transfusie, de risico's van ESA therapie en de aanwezigheid van symptomen toe te schrijven aan bloedarmoede
6. Dit criterium is verwijderd
7. Dit criterium is verwijderd
8. De patiënt heeft een serumconcentratie folaat >= ondergrens van normaal (LLN).
9. De patiënt heeft een serumconcentratie vitamine B12 >=LLN.
10. Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) van de patiënt zijn <=3 x bovengrens van normaal (ULN), en totaal bilirubine (TBL) is <=1,5 x ULN.
11. Het lichaamsgewicht van de patiënt is 45,0 kg tot maximaal 160,0 kg.
12. Een vrouwelijke patiënt is:
niet in staat om een kind te krijgen:
• post-menopauzaal (gedefinieerd als ten minste 1 jaar zonder menses) voorafgaand aan screening,
of
• gedocumenteerd chirurgisch gesteriliseerd of heeft post-hysterectomie als status (ten minste 1 maand voorafgaand aan screening).
Of is in staat om een kind te krijgen:
• Als een vrouwelijke patiënt in staat is een kind te krijgen, moet zij een negatieve serum zwangerschapstest hebben bij screening en moet zij gebruikmaken van twee vormen van geboortebeperking* (waarvan er ten minste één een barrièremethode moet zijn). Dit dient zij te doen vanaf screening en gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende 28 dagen na de laatste toediening van onderzoeksbehandeling.
13. Een vrouwelijke patiënt mag geen borstvoeding geven bij screening of gedurende de gehele onderzoeksperiode, en gedurende 28 dagen na de laatste toediening van onderzoeksbehandeling.
14. Een vrouwelijke patiënt mag geen eicellen doneren bij screening, gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende 28 dagen na laatste toediening van onderzoeksgeneesmiddel.
15. Een mannelijke patiënt en zijn echtgenote/vrouwelijke partner(s) die in staat zijn kinderen te krijgen, moeten vanaf screening gebruikmaken van zeer effectieve anticonceptie die bestaat uit twee vormen van geboortebeperking* (waarvan er één een barrièremethode moet zijn). Zij moeten hiermee doorgaan gedurende de gehele onderzoeksperiode en gedurende 12 weken na laatste toediening van onderzoeksbehandeling.
*Aanvaardbare vormen van geboortebeperking omvatten:
• Vastgesteld gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale methodes van anticonceptie
• Plaatsing van een spiraaltje of intra-uterien systeem (IUS)
• Barrièremethodes van anticonceptie: Condoom of afsluitend kapje (pessarium of cervixkapjes) met zaaddodend(e) schuim/gel/filmlaag/crème/zetpil (indien toegestaan door plaatselijke regelgeving)
16. Een mannelijke patiënt mag geen sperma doneren vanaf screening, gedurende het gehele onderzoek en tot 12 weken na laatste toediening van onderzoeksgeneesmiddel.
17. De patiënt stemt ermee in om niet deel te nemen aan een ander interventioneel onderzoek vanaf het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming tot aan het bezoek Einde onderzoek (EO).

Een patiënt zal worden uitgesloten van deelname indien een van de volgende situaties van toepassing is:
1. De patiënt heeft behandeling met ESA gekregen binnen 12 weken voorafgaand aan randomisatie.
2. De patiënt heeft een dosis IV ijzer gekregen binnen 6 weken voorafgaand aan randomisatie.
3. De patiënt heeft een transfusie met rode bloedcellen (RBC) ondergaan binnen 8 weken voorafgaand aan randomisatie.
4. De patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van myelodysplastisch syndroom of multipel myeloom.
5. De patiënt heeft een bekende erfelijke hematologische ziekte zoals thalassemie of sikkelcelanemie, zuivere rode bloedcelaplasie, of andere bekende oorzaken van anemie dan CKD.
6. De patiënt is bekend met hemosiderose, hemochromatose, een stollingsstoornis of een hypercoagulabiliteitsaandoening.
7. De patiënt heeft een bekende chronische ontstekingsziekte die van invloed kan zijn op de erytropoëse (bijv. systemische lupus erythematodes, reumatoïde artritis, coeliakie), ook als deze op dit moment in remissie is.
8. De patiënt zal naar verwachting electieve chirurgie ondergaandie vermoedelijk zal leiden tot aanzienlijk bloedverlies tijdens de onderzoeksperiode of electieve coronaire revascularisatie.
9. De patiënt heeft actieve of chronische gastro-intestinale bloedingen.
10. De patiënt is eerder behandeld met FG-4592 of een hypoxie-induceerbare factor prolylhydroxylaseremmer.
11. De patiënt is behandeld met ijzerchelatoren binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie.
12. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van chronische leverziekte (bijv. cirrose of fibrose van de lever).
13. De patiënt heeft bekend congestief hartfalen New York Heart Association Klasse III of IV.
14. De patiënt heeft een myocardinfarct, acuut coronair syndroom, beroerte, epileptisch insult of een trombotisch/trombo-embolisch voorval (bijv. diepe veneuze trombose of longembolie) gehad binnen 12 weken voorafgaand aan randomisatie.
Exclusiecriteria vervolg:
15. De patiënt heeft één of meer contra-indicaties voor behandeling met darbepoëtine alfa:
• Ongecontroleerde hypertensie naar de mening van de onderzoeker, of twee of meer bloeddrukwaarden van systolische bloeddruk (SBD) >=160 mmHg of diastolische bloeddruk (DBD) >=95 mmHg, binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie.
• Bekende overgevoeligheid voor darbepoëtine alfa, recombinante humane erytropoëtine of één van de hulpstoffen.
16. Bij de patiënt is sprake van diagnose of vermoeden (bijv. op basis van complexe niercyste van Bosniak-categorie II of hoger) van niercelcarcinoom zoals weergegeven op nierecho binnen 12 weken voorafgaand aan randomisatie.
17. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van maligniteit, met uitzondering van het volgende: kanker waarvan is vastgesteld dat deze is genezen of in remissie is gedurende >=5 jaar, curatief gereseceerd basalecel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, cervixcarcinoom in situ, of gereseceerde colonpoliepen.
18. De patiënt is positief getest op iets van het volgende:
• humaan-immunodeficiëntievirus (HIV).
• hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg).
• of antistof tegen hepatitis-C-virus (anti-HCV Ab).
19. De patiënt heeft een actieve klinisch relevante infectie die zich manifesteert door witte bloedceltelling (WBC) > ULN, en/of koorts, in combinatie met klinische tekenen of symptomen van infectie binnen twee weken voorafgaand aan randomisatie.
20. De patiënt is bekend met onbehandelde proliferatieve diabetische retinopathie, diabetisch macula-oedeem, maculadegeneratie of occlusie van de netvliesader.
21. De patiënt heeft eerder een orgaantransplantaat gekregen (dat niet is geëxplanteerd) of de patiënt is ingepland voor orgaantransplantatie of de patiënt gaat waarschijnlijk nierfunctie-vervangende therapie starten met inbegrip van dialyse in het eerste jaar van de studie naar het oordeel van de onderzoeker.
22. De patiënt heeft deelgenomen aan een interventioneel klinisch onderzoek of is behandeld met experimentele geneesmiddelen binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden of de door nationale wetgeving gestelde grens (waarbij de langste periode geldt) voorafgaand aan het begin van de screening.
23. De patiënt zal naar verwachting dapson (in elke dosishoeveelheid) of acetaminofen/paracetamol >2,0 g/dag gebruiken tijdens de behandelings- of follow-upperiode van het onderzoek.
24. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik binnen 2 jaar voorafgaand aan randomisatie.
25. De patiënt heeft een medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker een veiligheidsrisico voor een patiënt kan vormen bij dit onderzoek, die de werkzaamheids- of veiligheidsbeoordeling kan verstoren of die de onderzoeksdeelname kan belemmeren.