Open-label extensieonderzoek van de onderzoeken EFC12492, R727-CL-1112, EFC12732, & LTS11717 naar de veiligheid en werkzaamheid op lange termijn van Alirocumab bij patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie

Deze open - label extensie studie zal patiënten includeren met heterozygote
familiaire hypercholesterolemie ( heFH ) die EFC12492 , R727 - CL - 1112 ,
EFC12732 of LTS11717 hebben afgerond.
Familiaire hypercholesterolemie (FH) is een erfelijke aandoening van het
vetmetabolisme die een persoon tot voortijdige ernstige hart-en vaatziekten
(HVZ) predisponeert.
In de heterozygote vorm van FH (heFH) is het cumulatieve risico van een
coronair event bij een leeftijd van 60 jaar zonder effectieve behandeling ten
minste 50% bij mannen en ongeveer 30% bij vrouwen (een coronaire ziekte treedt
ongeveer 10 jaar later op bij vrouwen dan bij mannen, met een duidelijke
toename in post-menopausale vrouwen). Voordat een effectieve behandeling met
3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA reductase remmers (meestal aangeduid als
statines) beschikbaar kwam, werd mortaliteit door hart- en vaatziekten verhoogd
(bijna 100 maal bij jonge FH volwassenen van 20 tot 39 jaar en ongeveer 4 maal
bij FH patiënten in de leeftijd van 40-59 jaar).
In de echte wereld bereikt een groot deel van patiënten met FH niet de
behandelingsdoelen en hebben, bijgevolg, een vergroot risico op hart- en
vaatziekten. In een recente grote cross-sectionele studie uitgevoerd in
Nederland waren bijna alle heterozygote FH-patiënten (96%) behandeld met
statines. Slechts 21% van de patiënten bereikte het LDL-C doel van minder dan
100 mg/dL (minder dan 2,59 mmol/L) en ongeveer 5% van de patiënten had nog
steeds een LDL-C concentratie hoger dan 200 mg/dL. Onder degenen die het doel
niet haalden, ontving 27% een combinatietherapie van maximale dosis statine en
ezetimibe. Deze gegevens onderstrepen de noodzaak van een nieuwe LDL-verlagende
therapie.

Primaire doelstelling
* Het beoordelen van de veiligheid van alirocumab op lange termijn wanneer het
wordt toegevoegd aan momenteel beschikbare therapie met lipidenmodificerende
geneesmiddelen bij patiënten met heterozygote familiaire hypercholesterolemie
(heFH) die een van de volgende onderzoeken hebben voltooid: EFC12492,
R727-CL-1112, EFC12732 & LTS11717.

Secundaire doelstellingen
* Het evalueren van de werkzaamheid op lange termijn van alirocumab op de
lipidenparameters.
* Het evalueren van de immunogeniciteit op lange termijn van alirocumab.

Dit is een fase 3, open-label, niet gecontroleerd uitbreidingsonderzoek
(open-label extensieonderzoek, OLE).

De patiënten moeten een diagnose van heFH hebben bij opname in het
hoofdonderzoek en een van de vier gerandomiseerde, dubbelblinde, 18 maanden
durende hoofdonderzoeken hebben voltooid.

Het bezoek aan het einde van de behandeling in het kader van de dubbelblinde
behandelperiode van het hoofdonderzoek stemt overeen met bezoek 1 (dag 1) van
het open-label extensieonderzoek (OLE), behalve voor patiënten die hebben
deelgenomen aan onderzoek LTS11717. Deze laatstgenoemde patiënten zullen later
de gelegenheid krijgen om aan het open-label extensieonderzoek deel te nemen,
nadat ze het hoofdonderzoek hebben voltooid, inclusief de 8 weken durende
follow-upperiode. De patiënten die aan de geschiktheidscriteria voldoen bij
bezoek 1 (dag 1) zullen op diezelfde dag een eerste subcutane (sc) injectie met
alirocumab krijgen.

Alle patiënten zullen om de 2 weken 75 mg krijgen bij hun opname in het OLE,
uitgezonderd de patiënten uit het onderzoek EFC12732 (ODYSSEY High-FH). Deze
laatstgenoemde patiënten, die een screeningwaarde van LDL-C *160 mg/dl hadden
in het hoofdonderzoek, zullen om de 2 weken 150 mg krijgen bij hun opname in
het OLE, zoals in het hoofdonderzoek.

Bij opname in de open-label extensie (bij bezoek 1 op dag 1):
* Alle geschikte patiënten uit onderzoek EFC12732 zullen de dosis alirocumab
van 150 mg krijgen op dag 1.
* Alle geschikte patiënten uit de onderzoeken EFC12492, R727-CL-1112 en
LTS11717 zullen 75 mg alirocumab krijgen.

De eerste sc injectie met alirocumab zal in het ziekenhuis worden toegediend
(dag 1, bezoek 1). De patiënten uit onderzoek LTS11717 zullen de kans krijgen
om, vóór de eerste toediening van alirocumab met een auto-injector, op dezelfde
dag (dag 1), te oefenen in het zelf toedienen van injecties met een placebo,
omdat zij in het hoofdonderzoek een ander hulpmiddel hebben gebruikt (een
voorgevulde injectiespuit).

Vanaf bezoek 1 hebben de patiënten de keuze om het onderzoeksgeneesmiddel zelf
toe te dienen of het te laten toedienen door een andere aangestelde persoon
(bijvoorbeeld partner, verwant, enz.).
Vanaf dag 1 (bezoek 1) tot week 8 (eerste niet-geblindeerde LDL-C-waarde), zijn
noch de behandeling die op het einde van de dubbelblinde behandelperiode in het
hoofdonderzoek werd gekregen, noch het niveau van de lipidenparameters, bekend,
om elke mogelijke verbreking van de blindering van het hoofdonderzoek te
vermijden. Vanaf week 8 (bezoek 3) in het OLE zullen de lipidenwaarden echter
wel in realtime worden meegedeeld aan de onderzoeker.

Vanaf week 12 (bezoek 4) zal de onderzoeker, op basis van zijn/haar eigen
oordeel en de LDL-gehaltes van de patiënten, verantwoordelijk zijn voor het
bijstellen van de dosis alirocumab (opwaartse titratie van 75 naar 150 mg om de
2 weken, neerwaartse titratie van 150 naar 75 mg om de 2 weken, of behoud van
de dosis zijn de mogelijkheden).

De dagelijkse dosis van de statine of andere lipidenmodificerende therapie
(LMT) (indien van toepassing) kan in de hele loop van het onderzoek worden
gewijzigd op basis van het oordeel van de onderzoeker.

Na week 24 (bezoek 5), zullen de bezoeken om de 24 weken worden gepland
(ongeveer om de 6 maanden) en zal een bezoek voor het uitreiken van medicijn
worden gepland in de intervallen tussen de 24-wekelijkse bezoeken in. Met dit
bezoek voor uitreiking van medicijn kan een voorraad van het
onderzoeksgeneesmiddel worden verstrekt voor de volgende 3 maanden, en kunnen
ook de therapietrouw, gelijktijdige medicatie en het optreden van eventuele
bijwerkingen worden gecontroleerd.

De patiënten moeten een stabiel dieet volgen (NCEP-ATP III TLC dieet of
equivalent) gedurende het hele onderzoek vanaf bezoek 1 (B1) tot het einde van
de behandelperiode van de open-label extensie (OLEBP) (B17).

Injectie op locatie

Beoordelingen van patiënten in de periode van de open-label extensie (OLE)
* Dag 1/week 0 (bezoek aan het einde van de behandeling in het kader van het
dubbelblinde hoofdonderzoek = bezoek 1 van de OLE, uitgezonderd voor de
patiënten die hebben deelgenomen aan het onderzoek LTS11717).
* Volledige onderzoeksbezoeken:
De patiënten zullen worden beoordeeld in het onderzoekscentrum in week 4
(bezoek 2), 8 (bezoek 3), 12 (bezoek 4), 24 (bezoek 5), en daarna om de 24
weken tot bezoek 17, of vroegtijdige beëindiging.
* Bezoeken voor uitreiking van het onderzoeksgeneesmiddel: Tussen week 24 en
week 168, zullen bezoeken voor het uitreiken van het onderzoeksgeneesmiddel
worden gepland tussen de bezoeken aan het onderzoekscentrum in, voor het
verstrekken van het onderzoeksgeneesmiddel; deze zullen plaatsvinden in week 36
(bezoek 6) week 60 (bezoek 8), 84 (bezoek 10), week 108 (bezoek 12), week
132 (bezoek 14), week 156 (bezoek 16)

De risico's verbonden aan de toediening van alirocumab bij de mens zijn niet
volledig bekend. Klinische- en laboratorium evaluaties zullen worden beoordeeld
en continu op de voet worden gevolgd.

Bijwerkingen van alirocumab: Elk medicijn heeft bijwerkingen, en alirocumab
heeft deze ook. Deze effecten kunnen mild zijn, maar ook van ernstige aard en
in enkele gevallen levensbedreigend. Toch zal niet iedereen deze bijwerkingen
ervaren.

De meest voorkomende bijwerkingen van alirocumab (voorkomend bij minstens 1%
van de patienten) zijn: reactie ter hoogte van de injectieplaats zoals bv.
roodheid, pijn, kneuzing, zwelling jeuk en griepale symptomen (bovenste
luchtweg infectie symptomen). Deze kwamen niet voor bij meer dan 6% van de
patienten.

Tijdens de studie is er een kans dat het LDL-cholesterol tot lage niveaus kan
gaan; lager dan wat meestal wordt gezien bij andere geneesmiddelen die worden
gebruikt om hoge cholesterol te behandelen. De mogelijke gevolgen van de
ontwikkeling van laag LDL-cholesterol zijn onbekend. Theoretische bezorgdheid
gerelateerd aan een zeer laag LDL-C zijn: vermindering van hormonen, perifere
zenuwabnormaliteiten (deel van het zenuwstelsel buiten de hersenen en het
ruggenmerg), anemie (verlaagd aantal cellen in het bloed die zuurstof
vervoeren in het lichaam) , bloeden in de hersenen, verslechtering van
denkvermogen en geheugen, en vitaminetekorten. Wel moet worden opgemerkt dat
deze theoretische risico's niet bevestigd werden in andere alirocumab studies
of studies op mensen van langer dan 18 maanden waar deze specifieke risico's
zorgvuldig werden gecontroleerd. De bijwerkingen zullen nauwlettend worden
gevolgd tijdens de studie.

Bij studies uitgevoerd op ratten, werden bevindingen gedaan thv de ogen van
sommige dieren. In een 6 maanden durende studie werd een bevinding gedaan thv
de oogzenuw. In de meeste gevallen werd deze veroorzaakt door een trauma aan
het oog als gevolg van de studieprocedure. De betekenis hiervan is niet
helemaal duidelijk. Hoewel indien gelijkaardige bevindingen zouden voorkomen
bij mensen zou het kunnen resulteren in veranderingen in het zicht. In studies
bij mensen die tot 18 maanden alirocumab innamen werden geen verhoogde risico's
van zicht veranderingen bevestigd door oogzenuwproblemen. De enige observatie
die gedaan werd met betrekking tot het zicht was: cataract . We melden geen
verschil in observaties tussen mensen behandeld met alirocumab en mensen die
placebo of andere behandeling kregen. Al valt wel op te merken dat patienten
behandeld met alirocumab en hierdoor een heel laag LDL-C niveau, bij deze
patienten werd cataract in 2.1% versus 0.6% bij patienten met een hoger LDL-C.

Andere potentiële risico's die zijn verbonden met het blokkeren van PCSK9: een
afname van het immuunsysteem, leverziekte, colorectale kanker of verhoogde
gevoeligheid voor hepatitis C virusinfectie , maar opgemerkt dient te worden
dat deze potentiële risico's niet bevestigd werden in studies met alirocumab
gedurende 18 maanden op mensen .

Volgende zeldzame bijwerkingen (bij minder dan 1% van de patienten) werden
genoteerd bij patienten die alirocumab kregen toegediend: allergische reactie,
eczema (huidontsteking), urticarial, vasculitis (ontsteking van de wanden van
bloedvaten in de huid).

Soms hebben mensen ernstige allergische reacties op geneesmiddelen. Een
ernstige allergische reactie kan levensbedreigend zijn en kunnen leiden tot de
dood. Symptomen van allergische reacties zijn huiduitslag, ademhalingsproblemen
en hoesten, piepende ademhaling, plotselinge daling van de bloeddruk, zwelling
van de mond, keel of ogen, epileptische aanvallen, blozen, een snelle pols, en
zweten.

Aangezien alirocumab een experimenteel geneesmiddel is wanneer alleen gebruikt
of in combinatie met andere medicijnen, kunnen er andere risico's zijn die
onbekend zijn. Alle medicijnen hebben potentiële risico van een allergische
reactie, die, indien niet tijdig behandeld, levensbedreigend kan worden. Andere
zeldzame of onbekende bijwerkingen kunnen optreden, waaronder levensbedreigende
reacties of overlijden.

Tijdens het afnemen van bloed kan de patiënt pijn en / of een blauwe plek
hebben op de plaats op de arm waar het bloed wordt afgenomen. Bloedstolsels
kunnen zich vormen en infecties kunnen optreden, maar deze gebeurtenissen zijn
zeldzaam. Indien de patiënt zich zwak voelt, moet de patiënt meteen gaan liggen
om vallen te vermijden.