EEN FASE II, MULTICENTER, EENARMIG ONDERZOEK NAAR ATEZOLIZUMAB (ANTILICHAAM TEGEN PD-L1) BIJ PATIËNTEN MET GEPROGRAMMEERDE-CELDOOD-1-LIGAND (PD-L1)-POSITIEF LOKAAL GEVORDERD OF GEMETASTASEERD NIET-KLEINCELLIG LONGCARCINOOM

MPDL3280A is een humaan immunoglobuline (Ig) G1 monoklonaal antilichaam
bestaande uit twee zware ketens (448 aminozuren) en twee lichte ketens (214
aminozuren) en geproduceerd in Chinese hamster ovarium cellen. MPDL3280A werd
ontworpen om Fc-effectorfunctie te elimineren via een enkele
aminozuursubstitutie (asparagine tot alanine) op positie 298 van de zware
keten, waardoor een niet-geglycosyleerde antilichamen die minimale binding aan
Fc-receptoren en voorkomt Fc-effectorfunctie bij verwachten concentraties bij
mensen. MPDL3280A richt zich op menselijke PD-L1 en remt de interactie met
receptoren, PD-1 en B7.1 (CD80, B7-1). Beide interacties geven remmende aan
signalen aan T-cellen. MPDL3280A wordt onderzocht als een mogelijke therapie
tegen solide tumoren en hematologische maligniteiten bij de mens.

Voor meer informatie, zie ook de studie protocol pagina's 53-64

De analyse betreft de primaire en secundaire doelstellingen om zo de
werkzaamheid te meten, vindt plaats bij patiënten die PD-L1-positief zijn (op
basis van de PD-L1 expressie vallen deze patiënt onder subgroepen IHC 2 of IHC
3) en indien geschikt, kan deze analyse ook plaatsvinden in de verschillende
patiënten subgroepen (volgens de twee IHC categorieën).

PRIMAIRE DOELSTELLING
De primaire doelstelling van dit onderzoek is het evalueren van de werkzaamheid
van MPDL3280A bij patiënten met met PD-L1*positief lokaal gevorderde of
gemetastaseerde niet klein-cellig longcarcinoom, gemeten :
* Onafhankelijke beoordeling faciliteit (IRF), geëvalueerd door objectieve
responspercentage (ORR) volgens RECIST v1.1
De werkzaamheid analyse zal een hiërarchische vaste volgorde procedure volgen

SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN
De secundaire doelstellingen van deze studie zijn als volgt :
* Het evalueren van progressievrije overleving (PFS), duur van de respons (DOR)
en tijd in respons (TIR) volgens RECIST v1.1 zoals beoordeeld door IRF en
volgens de gemodificeerde RECIST zoals beoordeeld door de onderzoekers
* Het evalueren van ORR , DOR , TIR en PFS volgens RECIST v1.1 zoals beoordeeld
door de onderzoekers
* Onderzoeker geëvalueerd ORR volgens gemodificeerde RECIST
* Het evalueren van de totale overleving (OS) en 1-jaars OS
* Het evalueren van de 1-jaar PFS zoals beoordeeld door IRF volgens RECISt v1.1
en 1-jaar PFS beoordeeld door de onderzoekers volgens RECIST v1.1 en volgens
gemodificeerd RECIST
* Het evalueren van de veiligheid en verdraagzaamheid van MPDL3280A
* Het karakteriseren van de farmacokinetiek van MPDL3280A
* Het evalueren van de incidentie en de titers van ATAs tegen MPDL3280A en de
mogelijke relatie van de immunogeniciteit respons met farmacokinetiek,
veiligheid en werkzaamheid te verkennen

VERKENNENDE DOELSTELLINGEN
De verkennende doelstellingen voor dit onderzoek zijn als volgt :
* Het evalueren van IRF-beoordeeld ORR volgens gemodificeerde RECIST
* Het evalueren van het aantal ziekten onder controle (DCR)
* Het evalueren van de tumor belasting door verandering van de som van de
langste diameters (SLD)
* Het evalueren van de verhouding tussen tumor biomarkers ( inclusief maar niet
beperkt tot PD - L1 , PD - 1 en andere), zoals gedefinieerd door IHC of
kwantitatieve reverse transcriptase - polymerase kettingreactie ( qRT - PCR )
en/of andere methodes en maten van werkzaamheid
* Het evalueren van voorspellende, prognostische en farmacodynamische
verkennende biomarkers in opgeslagen en / of verse tumorweefsel en bloed en het
bestuderen van hun associatie met de ziekte status en / of de reactie op de
behandeling
* Om de bruikbaarheid van biopsie geëvalueerd bij de schijnbare
ziekteprogressie schijnbare toename in tumorvolume verband met de
immuunmodulerende activiteit van MPDL3280A (dwz pseudoprogression / tumor
immune infiltratie) vanaf waar ziekteprogressie onderscheiden
* Het evalueren van de patiënt gerapporteerde uitkomsten (POO) van longkanker
symptomen, patiënt functioneren, en gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven
(KvL) zoals gemeten door de Europese Organisatie voor de Onderzoek en
Behandeling van Kanker Quality-of -Life Questionnaire Core 30 (EORTC QLQ - C30)
en de longkanker module (QLQ - LC13)

Dit is een fase II , multicenter , open-label , studie om de werkzaamheid van
MPDL3280A te evalueren in patiënten met PD-L1*positief lokaal gevorderde of
gemetastaseerde niet klein-cellig longcarcinoom.

Zie voor gedetailleerde informatie pagina 39-49 van het studie protocol.

Patiënten die in aanmerking komen, worden geplaatst in Cohort I, 2 of 3, afhankelijk van hun medische geschiedenis. MPDL3280A (vaste dosis van 1200 mg) wordt intraveneus toegediend op dag 1 van een cyclus van 21 dagen. Tijdens de behandelfase kan MPDL3280A behandeling worden voortgezet zolang de patient er een klinisch voordeel van ondervindt in de afwezigheid van onaanvaardbare toxiciteit of symptomatische achteruitgang toegeschreven aan ziekteprogressie, zoals bepaald door de onderzoeker na een geïntegreerde beoordeling van de radiografische gegevens, biopsieresultaten (indien beschikbaar) en klinische status. Voor meer informatie, zie ook pagina 66-68 van het studieprotocol

Zie voor een uitvoerige beschrijving van de belasting en risico's het antwoord
op vraag E9.