Primaire effectiviteitsdoelstellingen:- Het aantonen van de afname van de anti-fXa-activiteit na behandeling met andexanet.- Het evalueren van de hemostatische effectiviteitna behandeling met andexanet.Secundaire effectiviteitsdoelstelling:- Het…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
Synoniemen aandoening
Aandoening
Acute Major Bleeding
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het eerste primaire effectiviteitseindpunt * d.w.z. percentage verandering in
anti-fXa-activiteit ten opzichte van baseline (laatste meting vóór toediening
van andexanet) tot het laagste punt (de laagst gemeten concentratie in de
periode vanaf 5 minuten vóór de start van de andexanet-toediening tot 10
minuten na het einde van de andexanet-toediening) * zal voor elke patiënt
worden berekend als verandering = 100 %×(post-baseline)/baseline. Percentage
verandering ten opzichte van baseline in anti-fXa-activiteit zal worden bepaald
met tweezijdige 95% BI*s. Er zal een niet-parametrisch BI voor de mediaan
worden gerapporteerd. Als het niet-parametrisch BI voor de mediaan niet 0 is,
wordt de eerste primaire doelstelling geacht te zijn behaald.
Het tweede primaire effectiviteitseindpunt * het percentage patiënten met een
effectieve hemostase (uitstekend of goed), zoals beoordeeld door de
onafhankelijke EAC * zal worden samengevat als een puntschatting met een
asymptotisch 95% betrouwbaarheidsinterval.
De primaire eindpunten, met inbegrip van de specifieke comparators en de
specifieke analysesets voor het tweede primaire eindpunt, zullen worden
gerangschikt op een wijze met vaste volgorden en meervoudige vergelijkingen
(d.w.z. op hiërarchische wijze).
Bij het beoordelen van de relatie tussen effectieve hemostase en het percentage
afname van de anti-fXa-activiteit zal gebruik worden gemaakt van de volgende
validatieprocedures. Een analyse van de ROC (Receiver Operator Characteristics)
zal het primaire hulpmiddel zijn voor het beoordelen van de relatie. Een toets
van verandering in anti-fXa-activiteit (percentage verandering ten opzichte van
baseline) bij patiënten die wel en niet effectieve hemostase bereiken, zal
worden gebruikt om de ROC-curve te ondersteunen.
Secundaire uitkomstmaten
Er zullen ook twee andere analyses worden gepresenteerd:
1) Analyse van "Responders" (patiënten met een hoog percentage afname van de
anti-fXa-activiteit) ondersteund door hemostatische effectiviteit.
2) Analyse van de cumulatieve verdelingsfunctie (CDF).
Tellingsgegevens zullen worden samengevat door waargenomen percentages en
exacte 95% BI's.
Daarnaast zullen andere analyses worden uitgevoerd die aanpassing van
potentieel verstorende variabelen mogelijk maken. Variabelen die de evaluatie
van een correlatie tussen het ongedaan maken van anti-fXa-activiteit en
effectieve hemostase zouden kunnen verstoren, zijn de anatomische locatie van
de bloeding, letselmechanismen (bijv. stomp vs. scherp trauma; traumatisch vs.
spontaan), de ernst van het letsel, de ernst van de bloeding, de aanwezigheid
en het tijdstip van interventies om de bloeding te stoppen (bijv. endoscopische
cauterisatie van bloedende ulcera, chirurgische ligatie van een bloedend vat)
en de toepassing van stollingsfactoren of hemostatische factoren.
Verdere details over de analysemethoden voor de effectiviteitseindpunten zullen
in het statistisch analyseplan (SAP) worden vermeld.
Achtergrond van het onderzoek
Factor Xa remmers vertegenwoordigen de nieuwe klasse anticoagulantie die in
toenemende mate worden ingezet. Ze hebben klinisch duidelijke voordelen, maar
worden ook geassiocieerd met soms ernstige, zelfs levensbedreigende,
bloedingen. Tot nu toe bestaat er geen antidotum voor deze middelen.Andexanet
alfa is ontwikkeld als specifiek antidotum voor Factor Xa remmers.
Doel van het onderzoek
Primaire effectiviteitsdoelstellingen:
- Het aantonen van de afname van de anti-fXa-activiteit na behandeling met
andexanet.
- Het evalueren van de hemostatische effectiviteitna behandeling met andexanet.
Secundaire effectiviteitsdoelstelling:
- Het beoordelen van de relatie tussen de afname van de anti-fXa-activiteit en
het bereiken van hemostatische effectiviteit bij patiënten die een fXa-remmer
krijgen en die een acute ernstige bloeding en verminderde fXa-activiteit
hebben.
Onderzoeksopzet
Prospectieve, open-label studie
Onderzoeksproduct en/of interventie
Alle patienten krijgen een bolus infuus gedurende 15 -30 minuten meteen gevolgd door een infuus dat inloopt gedurende 2 uur, de dosering is afhankelijk van de anti-stollingsmedicatie die ze gebruiken en van de tijd die verlopen is tussen laatste inname en optreden van de bloeding.
Inschatting van belasting en risico
De vaakst gemelde bijwerkingen die werden gemeld en waarvan wordt vermoed dat
ze gerelateerd of mogelijk gerelateerd zijn aan het gebruik van andexanet, zijn
o.a.:
* Infusiereacties
* Vreemde smaak tijdens de infusie
* Spiertrekkingen in de benen
* Het gevoel dat het hart snel klopt
* Gegeneraliseerde jeuk
* Moeheid
Een ander mogelijk risico dat kan optreden bij gebruik van geneesmiddelen die
bloedverdunning ongedaan maken, is de vorming van bloedstolsels. Bloedstolsels
kunnen leiden tot beroertes, hartaanvallen, zwelling van de benen en
ademhalingsproblemen. Verscheidene experimenten in testbuisjes hebben
aangetoond dat er een mogelijkheid bestaat dat andexanet een wisselwerking
heeft met bloedeiwitten waardoor het bloed gemakkelijker stolt. Geen van de
dieren of mensen die in eerdere studies andexanet hebben gekregen, hebben
bloedstolsels ontwikkeld.
Andexanet is een eiwitgeneesmiddel en kan als zodanig allergische reacties
veroorzaken die mild of ernstig (anafylaxie) van aard kunnen zijn. Anafylaxie
(ernstige allergie) is niet waargenomen bij de 196 deelnemers die met andexanet
zijn behandeld. De symptomen van een allergische reactie kunnen bestaan uit
netelroos, zwelling van gezicht of keel en een lage bloeddruk. Allergische
reacties vereisen mogelijk een medische behandeling met geneesmiddelen,
vloeistoffen, of als zich ademhalingsproblemen voordoen, met een plastic buisje
om uw luchtpijp te beschermen.
Aangezien andexanet vergelijkbaar is met één van uw natuurlijke
stollingsfactoren, is het mogelijk dat een antilichaam tegen andexanet uw
natuurlijke stollingsfactor zal herkennen en misschien de normale bloedstolling
voor onbekende duur zal verstoren. Geen van de mensen die andexanet hebben
gekregen, hebben antilichamen tegen stollingsfactoren ontwikkeld.
Publiek
East Grand Avenue 270
South San Francisco, CA 94080
US
Wetenschappelijk
East Grand Avenue 270
South San Francisco, CA 94080
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Een patiënt moet aan alle van de volgende criteria voldoen om in aanmerking te
komen voor deelname aan de studie:
1) Ofwel de patiënt of zijn of haar medisch gevolmachtigde (of wettelijk aanvaarde aangewezen
persoon) is voldoende geïnformeerd over de aard en de risico's van de studie en heeft voorafgaand
aan de Screening een schriftelijke geïnformeerde toestemming verstrekt.
2) De patiënt moet op het moment van de Screening ten minste 18 jaar zijn.
3) De patiënt moet een acute duidelijke ernstige bloedingsepisode hebben waarvoor de
anticoagulerende werking dringend ongedaan gemaakt moet worden.
Een acute ernstige bloeding waarvoor de anticoagulerende werking dringend ongedaan gemaakt moet
worden, wordt gedefinieerd door ten minste ÉÉN van de volgende:
* Een acute duidelijke bloeding die potentieel levensbedreigend is, bijv. met tekenen of
symptomen van hemodynamische stoornissen, zoals ernstige hypotensie, een slechte huidperfusie,
mentale verwarring, lage urine-output die niet op andere wijze kunnen worden verklaard.;* Een acute duidelijke bloeding die gepaard gaat met een daling van de hemoglobinewaarde van * 2
g/dl, OF een Hgb * 8 g/dl indien er geen baseline-Hgb beschikbaar is.;* Een acute bloeding in een kritiek gebied of orgaan, zoals intraspinaal, pericardiaal of
intracraniaal.
4) Bij patiënten met een intracraniale of intraspinale bloeding moet een CT- of MRI-scan zijn
gemaakt waarbij de bloeding is aangetoond.
5) De patiënt heeft binnen 18 uur vóór de toediening van andexanet één van de volgende
behandelingen gekregen of er wordt aangenomen dat de patiënt deze heeft gekregen: apixaban,
rivaroxaban, edoxaban of enoxaparine (dosis enoxaparine * 1 mg/kg/d).
6) Voor patiënten met ICH moet er een redelijke verwachting zijn dat behandeling met andexanet binnen 2 uur na de evaluatie van de baselinebeeldvorming zal beginnen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Als een patiënt aan één of meer van de volgende criteria voldoet, komt hij of zij niet in aanmerking voor deelname aan de studie:
1. Patiënten worden uitgesloten van deelname als zij staan ingepland om binnen 12 uur een operatie te ondergaan, met uitzondering van minimale invasieve operaties/procedures (bijv. endoscopie, bronchoscopie, centrale lijnen, trepanatie * zie meer voorbeelden in Bijlage G).
2. Een patiënt met ICH heeft één of meer van de volgende:
* Glasgow-comascore < 7
* Geschat intracerebraal hematoomvolume >60 cc zoals bepaald door middel van de CT- of MRI-scan
3. Patiënten met zichtbare, musculoskeletale of intra-articulaire bloedingen als hun kwalificerende bloeding.
4. De patiënt heeft een verwachte overleving van minder dan 1 maand.
5. De patiënt heeft een recente voorgeschiedenis (binnen 2 weken) van een gediagnosticeerd trombotisch voorval (TE) zoals: veneuze trombo-embolie (VTE; bijv. diep-veneuze trombose, longembolie, intracraniële veneuze trombose), myocardinfarct, gedissemineerde intravasale stolling (DIC), cerebrovasculair accident (CVA), transient ischemic attack (TIA), ziekenhuisopname in verband met onstabiele angina pectoris, of een ernstige perifere vasculaire aandoening binnen 2 weken vóór de Screening (zie Bijlage E voor het DIC-scoringsalgoritme).
6. De patiënt heeft op het moment van de Screening ernstige sepsis of septische shock (zie definitie in Bijlage F).
7. De patiënt is zwanger of geeft borstvoeding.
8. De patiënt heeft binnen 7 dagen vóór de Screening één of meer van de volgende geneesmiddelen of bloedproducten gekregen:
* Vitamine K-antagonist (VKA) (bijv. warfarine).
* Dabigatran.
* Protrombinecomplexconcentraatproducten (PCC, bijv. Kcentra®) of recombinant factor VIIa (rfVIIa) (bijv. NovoSeven®).
* Volbloed, plasmafracties.
Opmerking: toediening van bloedplaatjes of geconcentreerde rode bloedcellen (PRBC*s) is geen exclusiecriterium.
9. De patiënt is <30 dagen voorafgaand aan de Screening behandeld met een experimenteel geneesmiddel.
10. Geplande toediening van PCC, vers ingevroren plasma (FFP) of rfVIIa vanaf de Screening tot binnen 12 uur na het einde van de andexanet-infusie.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-001785-26-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02329327 |
| CCMO | NL53914.018.15 |