1. Beoordelen van de progressievrije overleving (PFS) bij patiënten met gevorderd MEL die refractair zijn voor ipilimumab en die ofwel MK-3475 ofwel chemotherapie krijgen.2. Beoordelen van de totale overleving (OS) bij patiënten met gevorderd MEL…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Huidneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het stroomdiagram van het onderzoek (paragraaf 1.7) bevat specifieke details
over de tijdpunten voor afname. Details over de afnameprocedures staan vermeld
in de procedurehandleiding voor dit onderzoek. In de loop van het onderzoek
worden de volgende beoordelingen uitgevoerd:
- Bepaling van de tumorrespons door lichamelijk onderzoek en tumorbeeldvormingd
door CT of magnetische kernspinresonantie (MRI) met
een sterke voorkeur voor CT;
- kwantitatieve fotografie van huidlaesies, indien geïndiceerd;
- anti-MK-3475-antilichamen (alleen bij patiënten met MK-3475);
- PK-metingen (voor bepaling van Cdal en terminale halfwaardetijd);
- EOCG performance status;
- Tumorbiopsiën;
- Tot week 36 worden de volgende HRQoL-vragenlijsten ingevuld evenals aan het
eind van de behandeling en bij het veiligheidsfollow-up
bezoek op dag 30;
- EORTC QLQ-C30;
- EuroQol EQ-5D;
- Gezondheidseconomische evaluatie
Secundaire uitkomstmaten
N.v.t.
Achtergrond van het onderzoek
De geprogrammeerde celdood 1-route (PD-1-route) vertegenwoordigt een
belangrijke verandering van de immuuncontrole die door tumorcellen benut kan
worden om te ontsnappen aan immuunsurveillance door actieve T-cellen. De
ligands voor PD-1 (PD-L1 en PD-L2) worden constitutief tot expressie gebracht
of kunnen in diverse tumoren geïnduceerd worden. Een sterke expressie van PD-L1
op tumorcellen (en in mindere mate van PD-L2) blijkt verband te houden met een
slechte prognose en overleving bij diverse vormen van kanker, waaronder
niercelcarcinoom (RCC), MEL, pancreascarcinoom [8], hepatocellulair carcinoom
en ovariumcarcinoom. Ook is gesuggereerd dat PD-1 de tumorspecifieke
T-celexpansie reguleert bij patiënten met maligne MEL.
Uit preklinische in vitro en in vivo -experimenten is gebleken dat blokkering
van PD-1 en/of PD-L1 met monoklonale antilichamen (mAb) de tumorcelspecifieke
T-celactivering, cytokinenproductie, antitumor effectormechanismen en klaring
van tumorcellen door het immuunsysteem verbetert. Recente gegevens van
MDX-1106, een IgG4-antilichaam tegen PD-1, hebben PD-1 gevalideerd als een
aantrekkelijk doelwit voor klinische therapeutische interventie. MDX-1106 is op
meerdere solide tumoren getest en veelbelovende klinische activiteit werd
waargenomen bij MEL, RCC en niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). De meest
voorkomende ongewenste voorvallen (AE*s) waren immuungerelateerd (ook wel
ongewenste voorvallen van speciaal belang genoemd), met een totale incidentie
van ongeveer 20%. De meest waargenomen ongewenste voorvallen waren jeuk,
huiduitslag en diarree. Andere immuungerelateerde ongewenste voorvallen
(irAE*s) zijn onder meer stijging van TSH, stijging van ALAT/ASAT, pneumonitis,
infusiereactie en vitiligo.
MK-3475 (voorheen bekend als SCH 900475) is een krachtig en zeer selectief
gehumaniseerd mAb van het IgG4/kappa-isotype dat ontworpen is om rechtstreeks
de interactie tussen PD-1 en zijn ligands, PD-L1 en PD-L2, te blokkeren. De
farmacologische eigenschappen van MK-3475 lijken overeen te komen met die van
een aan MDX-1106 analoog mAb (5C4) zoals vastgesteld op grond van preklinische
studies, farmacokinetiek (FK), affiniteit voor de PD-1-receptor, remming van de
binding van PD-L1 aan de PD-1-receptor en activiteit in een functionele ex vivo
-bepaling van de T-celmodulatie (zie voor details de Onderzoekersbrochure voor
MK-3475).
Er wordt een open-label fase I-studie (Protocol 001) uitgevoerd voor
beoordeling van de veiligheid en klinische activiteit van de enkelvoudige stof
MK-3475. In het dosisescalatiegedeelte van deze studie werden drie
dosisniveaus, 1 mg/kg, 3 mg/kg en 10 mg/kg, onderzocht die om de 2 weken werden
toegediend aan patiënten met gevorderde solide tumoren. Alle drie de
dosisniveaus werden goed verdragen en er werd geen dosisbeperkende toxiciteit
waargenomen. Op basis van FK gegevens die een halfwaardetijd van 21 dagen
aantonen, werd het protocol gewijzigd om de toedieningsfrequentie in het
uitbreidingscohort te veranderen in elke 3 weken (Q3W). Er werd voorlopig
bewijs voor antitumoractiviteit waargenomen bij MEL en NSCLC. Twee patiënten
met gemetastaseerde MEL vertoonden een bevestigde objectieve respons gebaseerd
op de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1). Voor het
lopende uitbreidingscohort in Protocol 001 worden nu patiënten met
gemetastaseerd MEL gerekruteerd, en er is veelbelovende voorlopige
antikankeractiviteit waargenomen (4/10 patiënten met objectieve respons; allen
centraal beoordeelde RECIST 1.1) bij patiënten met MEL. Zesenveertig (46)
patiënten die eerder behandeld waren met ipilimumab, werden met MK-3475
behandeld. Er werd antikankeractiviteit bij deze groep waargenomen
(niet-gepubliceerde interne gegevens). Tot nu toe vormt de antikankeractiviteit
van PD-1mAb die bij patiënten met MEL is waargenomen, een sterke basis om
MK-3475 te testen bij patiënten die na het gebruik van ipilimumab progressie
vertoonden.
Ondanks de recente goedkeuring van ipilimumab (voor patiënten met MEL) en
vemurafenib (voor patiënten met BRAF V600E mu MEL) is de algehele prognose voor
patiënten met gemetastaseerd MEL somber. Het overgrote deel van de met
ipilimumab behandeld patiënten zal geen significant klinisch voordeel
ondervinden, waarbij ongeveer 70% van de patiënten in het registratieonderzoek
een beste algehele respons van PD vertoonde. Hoewel bij ongeveer 50% van de
patiënten sprake is van een objectieve respons met vemurafenib, zal bij de
meeste van deze patiënten kort nadat een respons bereikt is, ziekteprogressie
optreden (mediane progressievrije overleving van <7 maanden). De behandelopties
voor deze patiënten zijn beperkt tot cytotoxische chemotherapie, die in het
verleden geen voordelen voor overleving heeft laten zien. Met MK-3475 bestaat
de mogelijkheid om de klinische uitkomst te verbeteren bij deze populatie
waarin sprake is van een medische noodzaak waaraan nog niet wordt voldaan.
In de huidige studie wordt de werkzaamheid onderzocht van 2 mg/kg MK-3475 en 10
mg/kg MK-3475 elke drie weken versus chemotherapie (door de onderzoeker gekozen
behandeling) bij patiënten met gevorderd MEL die refractair zijn voor
ipilimumab. Patiënten met BRAF V600E mu MEL zijn ook eerder behandeld met een
BRAF- en/of MEK-remmer. De mogelijkheden van chemotherapie die volgens de
zorgstandaard of de huidige klinische praktijk voor de behandeling van MEL
moeten worden gegeven, zijn carboplatine plus paclitaxel, alleen paclitaxel,
dacarbazine (DTIC) en temozolomide.
Doel van het onderzoek
1. Beoordelen van de progressievrije overleving (PFS) bij patiënten met
gevorderd MEL die refractair zijn voor ipilimumab en die ofwel MK-3475 ofwel
chemotherapie krijgen.
2. Beoordelen van de totale overleving (OS) bij patiënten met gevorderd MEL
die refractair zijn voor ipilimumab en die ofwel MK-3475 ofwel chemotherapie
krijgen.
Onderzoeksopzet
De patiënten worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 naar
geblindeerde toediening van 2 mg/kg MK-3475 of 10 mg/kg MK-3475, of
chemotherapie (door de onderzoeker gekozen behandeling). Alleen de doses
MK-3475 zijn geblindeerd voor de onderzoeker en patiënt. De
screeningsresultaten van de gekwalificeerde patiënten worden ingevoerd in het
interactief voiceresponssysteem (IVRS)/IXRS (een systeem dat toegang per
telefoon en via internet biedt) en de patiënten worden ingedeeld bij
behandeling met MK-3475 (dubbelgeblindeerd voor 2 mg/kg of 10 mg/kg) of met
chemotherapie zoals geselecteerd door de onderzoeker. De patiënten die in de
MK-3475-groep worden ingedeeld, worden geblindeerd voor het dosisniveau van het
onderzoeksgeneesmiddel.
De patiënten die ingedeeld worden bij chemotherapie zoals geselecteerd door de
onderzoeker bij wie met chemotherapie sprake is van ziekteprogressie (PD)
volgens de RECIST-criteria (versie 1.1.) (moet door centrale beoordeling
bevestigd worden) en die in week 12 van de studiebehandeling voldoen aan alle
criteria voor overstappen, krijgen de gelegenheid om over te schakelen op
MK-3475 en dubbelblind 2 mg/kg of 10 mg/kg toegediend te krijgen. De criteria
voor overstappen voor patiënten met chemotherapie zijn: 1) Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) Performance Status 0-1, 2) geen nieuwe bekende
hersenmetastasen en geen klachten of verschijnselen die wijzen op
hersenmetastase, 3) door chemotherapie geïnduceerde ongewenste voorvallen
moeten verbeterd zijn tot CTCAE (versie 4.0) graad *1 en 4) PD met
chemotherapie die bevestigd is door centrale beoordeling.
De coprimaire doelen van deze studie zijn vergelijking van het totale
responspercentage (ORR) in week 12, de progressievrije overleving (PFS) en de
totale overleving (OS) met MK-3475 versus chemotherapie. Verder worden de FK,
de veiligheid, de duur van de respons, de OS in week 12, het percentage
ziektecontrole (DCR) in week 12 beoordeeld en wordt de gezondheidsgerelateerde
kwaliteit van leven (HRQol) gemeten.
Er worden twee interimanalyses (IA) uitgevoerd: de eerste nadat 120 patiënten 3
maanden follow-up (ongeveer 10 maanden vanaf het begin van de studie) hebben
afgerond, en de tweede nadat 240 patiënten 3 maanden follow-up (ongeveer 13
maanden na het begin van de studie) hebben afgerond. Het doel van de eerste IA
is om één arm met MK-3475 te kunnen beëindigen als die duidelijk niet zo
effectief is als de andere arm met MK-3475. Het primaire doel van de tweede IA
is aantonen dat MK-3475 wat betreft ORR en PFS superieur is aan de controlearm.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Invullen van vragenlijsten, lichamelijk onderzoek, ECG, bloedafname, CT of MRI scan, IV toediening van MK3475 om de 3 weken.
Inschatting van belasting en risico
Op basis van de resultaten van de niet-klinische studies, zijn er momenteel
geen specifieke veiligheids overwegingen.
MK-3475 is een gehumaniseerd monoklonaal Ab. Tot nu toe zijn ernstige
infusiereacties niet frequent en beheersbaar. Toch moeten proefpersonen
nauwlettend gecontroleerd te worden op mogelijke bijwerkingen tijdens
antilichaam infusie en mogelijke complicaties gedurende het onderzoek. In het
geval dat een proefpersoon een allergische reactie ervaart op MK-3475, dient de
behandeling (dat wil zeggen, vasopressoren, H2-blokkers, antihistaminica,
H1-blokkers, steroïden) te worden toegediend, indien van toepassing, en
profylaxe dient overwogen te worden. Toezicht voor de verschijning van HAH is
opgenomen in alle protocollen.
MK-3475 heeft dezelfde werkingsmechanisme als BMS 936558. Preklinische studies
suggereren vergelijkbare potentie en PK modellering wijst op een vergelijkbare
menselijke PK.
Overeenkomstig kunnen de bijwerkingen die werden waargenomen met BMS 936558
dienen als een indicator voor de bijwerkingen die zijn te verwachten voor
MK-3475 bij kankerpatiënten. Immuungerelateerde bijwerkingen (irAEs) zijn van
bijzonder belang vanwege het werkingsmechanisme van anti-PD-1 en eerdere
ervaringen met anti-CTLA-4 mAb's. Tot de sluitingsdatum voor deze IB kunnen de
enige mogelijk irAEs pneumonitis (Grade 2), artralgie en myalgie omvatten. Een
geval van intestinale perforatie wordt niet als immuun gerelateerd beschouwd.
Over het algemeen is MK-3475 veilig en goed verdraagbaar.
Risico's: bloedafname, ECG, CT / MRI-scan, intraveneuze injectie, biopsie
procedure, en de mogelijke nadelige effecten van MK3475
Voor toekomstig biomedisch onderzoek zijn de risico's van proefpersonen tot een
minimum teruggebracht. Risico's zijn onder meer risico's gerelateerd aan
venapuntie om een volbloedmonster af te nemen. Dit monster wordt verkregen
wanneer in het hoofdonderzoek standaard bloedmonsters worden afgenomen. Merck
heeft strikte regels voor veiligheid, beleid en procedures opgesteld ten
behoeve van de gegevensbescherming van proefpersonen. De risico's inzake
gegevensbescherming blijven grotendeels beperkt tot zeldzame situaties waarin
sprake is van mogelijke schending van vertrouwelijkheid. In deze zeer
onwaarschijnlijke situatie bestaat er een risico dat informatie, net als alle
medische informatie, kan worden misbruikt.
Op het moment van gegevensanalyse moeten proefpersoongerelateerde gegevens
(d.w.z. etniciteit, diagnose, medicatiegebruik en dosering, leeftijd,
toxiciteiten, enz.) opnieuw worden gekoppeld aan dubbelgecodeerde monsters.
Deze van proefpersonen afkomstige gegevens worden bewaard in een afzonderlijke,
beveiligde database van Merck en van alle monsters wordt de informatie
verwijderd waaruit de identiteit van de proefpersoon zou kunnen worden
afgeleid. Op geen enkele wijze wordt er informatie over de uit toekomstig
biomedisch onderzoek verkregen resultaten opgenomen in klinische dossiers noch
verstrekt aan externe personen of instanties die aan individuele proefpersoon
zou kunnen worden gekoppeld.
Publiek
Waarderweg 39
Haarlem 2031 BN
NL
Wetenschappelijk
Waarderweg 39
Haarlem 2031 BN
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1) De patiënt moet een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose hebben van inoperabele MEL stadium III of gemetastaseerd MEL dat niet in aanmerking komt voor lokale therapie.
2) De patiënten moeten refractair zijn voor IPI.
3) Volledig verdwijnen van met IPI samenhangende AE*s (inclusief irAE*s) tot baselineniveau en minimaal 2 weken vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel geen behandeling met steroïden voor irAE*s (>10 mg prednison per dag of equivalente dosis).
4) Patiënten moeten toestemming geven tot het afnemen van tumorweefsel, voor biomarker analyse van een tumor die nog niet eerder bestraald is; dit sample mag niet ouder zijn dan 60 dagen.
5) Patiënten met BRAF V600E mutant melanoom moeten ook eerder behandeld zijn met een BRAF- en/of MEK-remmer. Bij de patiënten moet sprake zijn van progressieve ziekte na het recentste behandelregime.
6) De ziekte van de patiënt moet meetbaar zijn zoals gedefinieerd volgens de RECIST-criteria (versie 1.1.)
7) De patiënt is tenminste 18 jaar oud.
8) Patienten moeten een 0 of 1 scoren op de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Scale
9) Patient moet over een adequate orgaan functie beschikken.
10) Patient heeft vrijwillig toestemming gegeven voor deelname door het ondertekenen van het informed consent voor de studie. De patient kan ook toestemming geven voor het toekomstig biomedisch onderzoek. De patient mag echter aan de hoofdstudie meedoen zonder mee te doen aan het toekomstig biomedisch onderzoek.
11) Vrouwelijke patienten die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest op urine of serum hebben binnen de 72 uur voorafgaand aan het krijgen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urine test positief is of als deze niet als negatief bevestigd kan worden, zal er een serum zwangerschapstest moeten worden uitgeveord. De serum zwangerschapstest moet negatief zijn om de patient te kunnen includeren in de studie.
12) Vrouwelijke patienten die in de studie zijn geincludeerd, en die niet voor >2 jaar vrij zijn van menstruatie, post hysterectomie / oophorectomy, of chirurgisch gesterliseerd, moeten bereid zijn om 2 methoden van geboortebeperking te gebruiken plus een hormonale methode van anticonceptie om zwangerschap te voorkomen, of zich onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende de loop van het onderzoek vanaf visite 1 tot en met 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Goedgekeurde methoden van anticonceptie zijn onder meer 2 van de volgende methoden (of 1 van de volgende manieren in combinatie met hormonale anticonceptiva), bijvoorbeeld: spiraaltje, diafragma met spermicide, pessarium met zaaddodende pasta, condooms, of vrouwencondoom met zaaddodend middel. Zaaddodende middelen alleen zijn niet een aanvaardbare methode van anticonceptie.
13) Mannelijke proefpersonen moeten ermee akkoord gaan om een geschikte anticonceptiemethode te gebruiken vanaf visite 1 tot en met 120 dagen na de toediening van de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1) Een patiënt die chemotherapie, radioactieve of biologische kankertherapie gehad heeft binnen 4 weken voor toediening van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel, of die niet hersteld is tot CTCAE graad 1 of beter van AE*s ten gevolge van meer dan 4 weken eerder toegediende kankerbehandelingen.
2) De patient heeft IPI gehad als adjuvante therapie.
3) De patiënt neemt momenteel deel of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksmiddel of heeft een experimenteel hulpmiddel gebruikt binnen 30 dagen vóór toediening van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
4) Naar verwachting heeft de patiënt een andere vorm van systemische of gelokaliseerde antineoplastische therapie nodig tijdens deelname aan de studie.
5) De patiënt is op chronische systemische therapie met corticosteroïden (> 10 mg / dag prednison of equivalent) binnen 2 weken voor de geplande datum voor de eerste dosis gerandomiseerde behandeling of op een andere vorm van immunosuppressieve medicatie. (Patiënten die naar verwachting premedicatie met corticosteroïden voor pembrolizumab nodig hebben komen niet in aanmerking voor deze studie.)
6) De patiënt heeft een bekende voorgeschiedenis van een hematologische maligniteit, primaire centrale zenuwstelsel (CNS) maligniteit of sarcoom, of andere primaire vaste tumor, tenzij de patiënt potentieel curatieve therapie heeft ondergaan zonder bewijs van ziekte voor 5 jaar.
7) de patiënt is bekend met actieve centrale zenuwstelsel (CNS) metastasen en / of carcinomateuze meningitis.
8) de patiënt heeft eerder een ernstige overgevoeligheidsreactie voor behandeling met een ander mAb gehad.
9) De patiënt heeft een actieve auto-immuunziekte of een auto-immuunziekte of syndroom dat systemische steroïden of immunosuppressiva vereist. Patiënten met vitiligo of opgelost kindertijd astma / atopie zouden uitzonderingen op deze regel zijn. Patiënten die intermitterend gebruik van bronchodilatoren of lokale steroïde injecties nodig hebben zouden niet worden uitgesloten van de studie. Patiënten met hypothyroïdie stabiel hormoonvervanging worden niet uitgesloten van de studie.
10) Patiënten die 30 dagen voor de eerste dosis medicatie een behandeling met levende vaccins hebben ontvangen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rode hond, waterpokken, gele koorts, griep, H1N1 griep, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en buiktyfusvaccin.
11) Patiënt had een voorafgaande behandeling met andere anti-PD-1, of PD-L1 en PD-L2 middel.
12) Patient heeft eerder deelgenomen aan Merck pembrolizumab klinische studies.
13) De patiënt heeft een actieve infectie waarvoor systemische therapie nodig is.
14) De patiënt heeft bekende geschiedenis van Human Immunodeficiency Virus (HIV) (1/2 HIV antilichamen)
15) De patiënt is positief voor actieve Hepatitis B (HBsAg reactief) of Hepatitis C (HCV ribonucleïnezuur [RNA] [kwalitatieve] wordt gedetecteerd). Patiënten met een negatieve Hepatitis C antilichaam tests hebben mogelijk geen RNA test nodig indien dit door de behandelend arts passend wordt geacht.
16) Patiënt heeft een geschiedenis of de huidig bewijs van een aandoening, therapie, of laboratoriumafwijking dat de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, interfereren met de deelname van de patiënt voor de volledige duur van de studie, of is niet in het beste belang van de patiënt om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelende onderzoeker.
17) de patiënt heeft een bekende psychiatrische of drugsmisbruik aandoening die zou interfereren met eisen van de studie.
18) De patiënt is, op het moment van ondertekening van het informed consent, een gewone gebruiker (met inbegrip van "recreatief gebruik") van een illegale drugs of had een recente geschiedenis (in het afgelopen jaar) van de verslavingszorg (inclusief alcohol).
19) De patiënt is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht om kinderen te krijgen danwel de vader te zijn binnen de verwachte duur van de studie, te beginnen met de pre-screening of Screening bezoek door middel van 120 dagen na de laatste dosis van de studie medicijnen
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2012-003030-17-NL |
| CCMO | NL41716.056.12 |
| Ander register | Nog niet bekend |