Fase 3 gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd, multicenter onderzoek ter vergelijking van de werkzaamheid en veiligheid van lenalidomide (CC-5013) plus R-CHOP-chemotherapie (R2-CHOP) versus placebo plus R-CHOP-chemotherapie bij proefpersonen met niet eerder behandeld diffuus grootcellig B-cellymfoom van het geactiveerde B-celtype

CHOP chemotherapie in combinatie met de anti-CD20 monoklonaal antilichaam
rituximab op een 21-dag-schema is in de meeste landen wereldwijd een
standaardbehandeling in nieuw gediagnosticeerde gevallen. Hoewel ongeveer 50
tot 60% van de patiënten genezen, zijn er voor patiënten die refractair zijn of
progressie krijgen na R-CHOP, weinig behandelingsopties en zijn de
vooruitzichten slecht; de meeste sterven binnen de eerste twee jaar. Aangezien
ongeveer 40% tot 50% van de patiënten niet genezen na initiële therapie, is
evaluatie van andere frontlinie behandelingsopties gerechtvaardigd. Andere
pogingen ter verbetering van de genezingratio, onder andere R-ACVBD, CHOEP,
dosis dichte regimes (R-CHOP14), en hoge doseringsschema (DA-EPOCH), hebben
R-CHOP21 als een standaardbehandeling niet vervangen.

Gegevens over de werkzaamheid van R2-CHOP uit eerdere studies zijn gunstig in
vergelijking met historische gegevens van de R-CHOP21; met een betere complete
respons (CR) ratio aan het eind van inductietherapie en betere progressievrije
overleving (PFS). Bovendien zijn veelbelovende resultaten m.b.t. werkzaamheid
aangetoond in het niet-GCB subtype, dat over het algemeen een slechtere
uitkomst heeft wanneer behandeld met R-CHOP alleen. Klinisch zinvolle
verbeteringen, aangetoond d.m.v. hogere CR en langere PFS in niet-GCB DLBCL
patiënten, worden als belangrijk beschouwd in deze moeilijk te behandelen
subpopulatie. De toevoeging van lenalidomide zou het effect van de slechte
prognose van het ABC fenotype en de behandelingsuitkomst in deze deelgroep van
patiënten kunnen verbeteren.
Deze combinatie is vanuit het oogpunt van veiligheid aanvaardbaar, zonder
onverwachte toxiciteiten. De Grade 3 en 4 toxiciteiten zijn voornamelijk van
hematologische aard, en beheersbaar met ondersteunende zorg.

De werkzaamheid en veiligheid evalueren van chemotherapie met lenalidomide,
rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison (R2-CHOP) ten
opzichte van chemotherapie met placebo, rituximab, cyclofosfamide,
doxorubicine, vincristine en prednison (placebo-R-CHOP) bij proefpersonen die
nog onbehandeld DLBCL van het type ABC hebben.

Primaire doelstelling
De primaire doelstelling van de studie is de werkzaamheid van R2-CHOP te
vergelijken met placebo-R-CHOP.

Secundaire doelstelling
De secundaire doelstelling van de studie is de veiligheid van R2-CHOP te
vergelijken met placebo- R-CHOP.

Verkennende doelstellingen
De verkennende doelstellingen van deze studie zijn de progressievrije
overleving 2 en genetische mutaties te vergelijken bij proefpersonen die
R2-CHOP krijgen ten opzichte van placebo-R-CHOP, het verkennen van de minimale
residuele ziekte en klonale heterogeniteit/aaneenschakeling bij proefpersonen
die R2-CHOP krijgen ten opzichte van placebo-R-CHOP en die een CR behalen, en
het verkennen van moleculaire markers in verband met het werkingsmechanisme van
lenalidomide.

Deze gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie is opgezet om de
werkzaamheid en veiligheid van R2-CHOP chemotherapie te evalueren in
vergelijking met placebo-R-CHOP chemotherapie bij nog onbehandeld DLBCL van het
type ABC. De studie is opgedeeld in een screeningperiode, een
behandelingsperiode en een opvolgingsperiode. Er zullen ongeveer 560
proefpersonen gerandomiseerd worden in een totale inschrijvingsperiode van
ongeveer 34 maanden.

De screeningperiode voor geschiktheidsbepaling kan beginnen nadat de
proefpersoon het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekend heeft.
Tijdens de screeningperiode ondergaan proefpersonen veiligheids- en andere
beoordelingen, waaronder bevestiging van DLBCL-diagnose
en bepaling van het type ABC door een centraal pathologiecentrum. Na
bevestiging van geschiktheid ondergaan proefpersonen randomisatie naar ofwel de
experimentele ofwel de controlegroep in een verhouding van 1:1.

De behandelingsperiode begint bij de dosering op dag 1 van cyclus 1.
Proefpersonen krijgen gedurende 6 cycli protocolspecifieke behandelingen.
Behandeling gaat voort tot afronding of totdat het resultaat van de
computertomografiescan (CT-scan) tussen week 9 - 12 (na cyclus 3 maar voor
cyclus 4) een behandelingswijziging indiceert op basis van responsbeoordeling;
ziekteprogressie; onaanvaardbare toxiciteit; overlijden; of intrekking van
toestemming, naargelang welke situatie zich het eerst voordoet.

De follow-upperiode begint bij de afronding van de studiebehandeling of bij
vroegtijdige beëindiging van studiebehandeling. Proefpersonen worden gevolgd
voor eerste en tweede progressies, volgende lymfoombehandeling, ontwikkeling
van tweede primaire maligniteiten (second primary malignancies, SPM*s), en
algehele overleving volgens het schema in tabel 5 van het protocol.

Studiebehandelingen in een cyclus van 21 dagen zijn: lenalidomide / placebo dag 1 - 14; rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en vincristine dag 1; prednison dag 1 - 5. Zie tabel 7 van het protocol voor volledige details.

De proefpersonen zullen de volgende procedures ondergaan:
1x CNS lymfoom evaluatie (indien van toepassing)
1x Hepatitis B test
1x creatinine klaring
1x ECG
2x MUGA/echocardiogram
1 of 2x beenmergpunctie
1x beenmergaspiraat (optioneel)
1x speekselmonster
1x tumorbiopt
25x lichamelijk onderzoek
25x lichaamsfuncties
25x bloedonderzoek (niet alle parameters worden tijdens iedere visite bepaald)
Maximaal 19x zwangerschapstest, afhankelijk van regelmaat cyclus
19x QoL vragenlijst
18x CT
2x PET
18x B symptomen

Bijwerkingen die zijn gemeld bij meer dan 10% van de patiënten die meedoen aan
door Celgene gesponsorde onderzoeken naar lenalidomide:
• Laag aantal witte bloedcellen (met of zonder koorts)
• Anemie (bloedarmoede); afname van de cellen die uw bloed helpen stollen
• Wazig zien
• Diarree
• Pijn (pijn in de bovenbuik, pijn in de onderbuik, tand- of kiespijn)
• Obstipatie (verstopping)
• Indigestie (spijsverteringsklachten)
• Misselijkheid
• Overgeven
• Zich zwak en niet lekker voelen
• Vermoeidheid
• Zwelling
• Koorts
• Koude rillingen
• Pneumonie (longontsteking) of andere infecties
• Keelpijn
• Verstopte neus
• Gewichtsverlies
• Verminderde eetlust
• Hoge bloedsuiker
• Verstoorde chemische balans in het bloed
• Afwijkende uitslagen bij leverfunctietests
• Pijn (waaronder spierpijn, gewrichtspijn en pijn in de borstkas die niet
hartgerelateerd is)
• Duizeligheid
• Veranderde smaakwaarneming
• Hoofdpijn
• Vertroebeling van de ooglens (cataract)
• Afwijkend tastgevoel
• Pijn en verminderd gevoel in de zenuwen
• Trillen
• Hoesten
• Kortademigheid
• Bloedneus
• Bloedstolsel in onderste ledematen, longen, hart, hersenen, en andere organen
• Droge huid
• Jeuk
• Allergische reactie
• Verdrietig gevoel
• Niet goed slapen
Daarnaast ondervinden de patienten mogelijke risico's van de studieprocedures:
tumorbioptie, beenmergaspiratie- en biopsie, afname van CSV-monster,
bloedafname, CT-Scan, PET-scan, MUGA. GEP-typeringstest.