De primaire doelstelling van dit onderzoek is om aan te tonen dat de progressievrije overleving (PFS) bij 8 cycli (2 maal 4 cycli) intermittente chemotherapie (paclitaxel) met betrekking tot de werkzaamheid niet inferieur is aan 8 cycli continue…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Borstneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd (incl. tepel)
- Borstaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Overall PFS of first treatment line for the continuous treatment arm is defined
as the time from randomization to the documented first progression as defined
by the investigator, or to death due to any cause; for the intermittent
treatment arm is defined as the time from randomization to the documented final
progression as defined by the investigator in first-line intermittent
treatment, or to death due to any cause.
Secundaire uitkomstmaten
* Changes in the RAND 36 quality of life scale will be measured and information
about the social status of patients will be collected.
* Safety and tolerability.
Other:
* Overall PFS of second treatment line for the continuous treatment arm is
defined as the time from start of second-line treatment to the documented first
progression as defined by the investigator, or to death due to any cause; for
the intermittent treatment arm is defined as the time from start of second-line
treatment to the documented final progression as defined by the investigator in
second-line intermittent treatment, or to death due to any cause.
* PFS-1 in first treatment line calculated from randomization to the documented
first progression as defined by the investigator or to death due to any cause;
* PFS-2 in first treatment line calculated from start of treatment with the
fifth cycle of first-line chemotherapy to the documented final progression as
defined by the investigator in first treatment line, or to death due to any
cause;
.* PFS-1 in second treatment line calculated from start of second-line
treatment to the documented first progression, as defined by the investigator,
or to death due to any cause;
* PFS-2 in second treatment line calculated from start of treatment with the
fifth cycle of second-line chemotherapy to the documented final progression as
defined by the investigator in second treatment line, or to death due to any
cause;
* TTF in first treatment line is defined as the time from randomization to
treatment discontinuation for any reason, including disease progression,
treatment toxicity, patient or physician preference, or death, whichever comes
first.
* TTF in second treatment line is defined as the time from start of second-line
treatment to treatment discontinuation for any reason, including disease
progression, treatment toxicity, patient or physician preference, or death,
whichever comes first.
* ORR calculated as the proportion of patients with a best overall response of
confirmed Complete Response (CR) and Partial Response (PR).
* DOR calculated as the time from the date of first documented CR or PR to the
first documented progression or death due to underlying cancer.
* OS calculated as the time from the date of randomization to the date of death
due to any cause or the date of last contact.
* Direct medical costs will be calculated using a standard cost method.
Achtergrond van het onderzoek
In Nederland presenteren zich jaarlijks ongeveer 13.000 vrouwen met
mammacarcinoom. Naar verwachting ontwikkelt zich bij een derde van deze vrouwen
lokaal recidiverend of metastaserend mammacarcinoom. Chemotherapie bij
borstkanker heeft de afgelopen 30 jaar een voortdurende ontwikkeling
doorgemaakt. Ondanks de beschikbaarheid van een reeks chemotherapeutica is de
mediane overleving na metastasering echter over het algemeen slechts 2-4 jaar.
Sequentiële chemomonotherapie met enkelvoudige agentia is voor de meeste
patiëntes bij afwezigheid van dreigende uitzaaiingen naar de ingewanden een
aanvaardbare behandelstandaard. Toevoeging van nieuwe agentia die aangrijpen op
de angiogenese heeft geleid tot een verbetering van de progressievrije
overleving van deze patiëntes.
De optimale duur van chemotherapeutische behandeling van metastaserend
mammacarcinoom staat nog steeds ter discussie. Behandelregimes met continue
toediening van chemotherapeutica zouden te rechtvaardigen zijn als deze een
aantoonbare verlenging van de overleving zouden opleveren. De mogelijk behaalde
winst met betrekking tot de duur van de remissie dient te worden afgewogen
tegen de bijwerkingen van de behandeling. In verscheidene onderzoeken is
continue chemotherapie, toegediend tot manifeste ziekteprogressie, vergeleken
met korterdurende chemotherapie die bestond uit intermittente therapie of die
gebaseerd was op inductie-/onderhoudsbehandeling. De uitkomsten van 5
onderzoeken duiden niet op een klinisch voordeel van ononderbroken toediening
van continue chemotherapie of van inductie- plus onderhoudsbehandeling bij
patiëntes met metastaserend mammacarcinoom. In twee onderzoeken werd
geconcludeerd dat continue chemotherapie beter is dan intermittente
chemotherapie of inductiechemotherapie bij patiëntes met mammacarcinoom in een
gevorderd stadium.
Doel van het onderzoek
De primaire doelstelling van dit onderzoek is om aan te tonen dat de
progressievrije overleving (PFS) bij 8 cycli (2 maal 4 cycli) intermittente
chemotherapie (paclitaxel) met betrekking tot de werkzaamheid niet inferieur is
aan 8 cycli continue chemotherapie (paclitaxel), beide in combinatie met
bevacizumab, bij de eerstelijnsbehandeling van patiëntes met
HER2/neu-negatieve, ongeneeslijke, gemetastaseerde of inoperabele, lokaal
gevorderde borstkanker.
De secundaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:
* vergelijking van de PFS van tweedelijnsbehandeling met 8 cycli continue
chemotherapie in combinatie met liposomaal doxorubicine (of capecitabine) met 8
cycli intermittente chemotherapie (2 maal 4 cycli) in combinatie met
niet-gepegyleerd liposomaal doxorubicine of capecitabine;
* vergelijking van het objectieve totale responspercentage (Overall Response
Rate, ORR) tussen 8 cycli continue chemotherapie en 8 cycli intermittente
chemotherapie (2 maal 4 cycli) bij eerstelijnsbehandeling in combinatie met
bevacizumab en bij tweedelijnsbehandeling;
* vergelijking van de duur van de objectieve respons (Duration of Objective
Response, DOR) tussen 8 cycli continue chemotherapie en 8 cycli intermittente
chemotherapie (2 maal 4 cycli) bij eerstelijnsbehandeling in combinatie met
bevacizumab en bij tweedelijnsbehandeling. In het schema van de intermittente
chemotherapie worden de eerste DOR en, indien van toepassing, de tweede DOR in
dezelfde behandellijn bij elkaar opgeteld;
* vergelijking van de totale overleving (Overall Survival, OS) tussen 8 cycli
continue chemotherapie en 8 cycli intermittente chemotherapie (2 maal 4 cycli);
* vergelijking van de veiligheid tussen 8 cycli continue chemotherapie en 8
cycli intermittente chemotherapie (2 maal 4 cycli);
* vergelijking van de kwaliteit van leven (Quality of Life, QoL) tussen 8 cycli
continue chemotherapie en 8 cycli intermittente chemotherapie (2 maal 4 cycli);
* vergelijking van de farmaco-economie tussen 8 cycli continue chemotherapie en
8 cycli intermittente chemotherapie (2 maal 4 cycli).
Onderzoeksopzet
Patiëntes worden gerandomiseerd naar twee behandelarmen. In arm A krijgen
patiëntes 8 cycli continue chemotherapie bij de eerste- en
tweedelijnsbehandeling. In arm B krijgen patiëntes 8 cycli intermittente
chemotherapie (2 maal 4 cycli ) bij de eerste- en tweedelijnsbehandeling.
Bij de eerstelijnsbehandeling krijgen patiëntes in beide onderzoeksarmen
paclitaxel en bevacizumab, met voortzetting van bevacizumab slechts tot
progressie van de kanker (Progressive Disease, PD).
Als tweedelijnsbehandeling krijgen patiëntes niet-gepegyleerd liposomaal
doxorubicine of capecitabine er zijn twee uitzonderingen hierop:
* Patiëntes die voordien een maximale cumulatieve dosis van > 300 mg/m2
doxorubicine of > 600 mg/m2 epirubicine toegediend hebben gekregen. Zij krijgen
capecitabine.
* Patiëntes die op basis van andere criteria van het protocol (bijv.
verslechtering van de hartfunctie) geen geschikte kandidates zijn voor
tweedelijnsbehandeling met niet-gepegyleerd liposomaal doxorubicine. Deze
patiëntes worden behandeld met capecitabine.
Arm A
Eerstelijnsbehandeling:
* Paclitaxel en bevacizumab: 8 cycli, tenzij PD of onaanvaardbare toxiciteit
eerder optreden;
* Bevacizumab tot PD of onaanvaardbare toxiciteit;
* Bij PD gaan patiëntes over naar de tweedelijnsbehandeling.
Tweedelijnsbehandeling:
* Niet-gepegyleerd liposomaal doxorubicine (Myocet®) of capecitabine: 8 cycli,
tenzij PD of onaanvaardbare toxiciteit eerder optreden;
* Bij PD gaan patiëntes over naar de derdelijnsbehandeling. Geadviseerd wordt
om over te stappen van tweedelijnsbehandeling met niet-gepegyleerd liposomaal
doxorubicine naar derdelijnsbehandeling met capecitabine of van
tweedelijnsbehandeling met capecitabine naar derdelijnsbehandeling met
niet-gepegyleerd liposomaal doxorubicine , als dit mogelijk is;
Arm B
Eerstelijnsbehandeling:
* Paclitaxel en bevacizumab: 4 cycli, tenzij PD of onaanvaardbare toxiciteit
eerder optreden;
* Bevacizumab tot PD of onaanvaardbare toxiciteit;
* Bij PD < 3 maanden na de laatste toediening van paclitaxel gaan patiëntes
over naar de tweedelijnsbehandeling;
* Bij PD * 3 maanden na de laatste toediening van paclitaxel doorlopen de
patiëntes nogmaals 4 cycli met paclitaxel en bevacizumab;
* Bevacizumab tot de volgende PD of onaanvaardbare toxiciteit;
* Na de volgende PD gaan patiëntes over naar de tweedelijnsbehandeling.
Tweedelijnsbehandeling:
* Niet-gepegyleerd liposomaal doxorubicine (Myocet®) of capecitabine: 4 cycli,
tenzij PD of onaanvaardbare toxiciteit eerder optreden;
* Bij PD < 3 maanden gaan patiëntes over naar de derdelijnsbehandeling.
Geadviseerd wordt om over te stappen van tweedelijnsbehandeling met
niet-gepegyleerd liposomaal doxorubicine naar derdelijnsbehandeling met
capecitabine of van tweedelijnsbehandeling met capecitabine naar
derdelijnsbehandeling met niet-gepegyleerd liposomaal doxorubicine , als dit
mogelijk is;
* Bij PD * 3 maanden na de laatste toediening van liposomaal doxorubicine
(Myocet®) of capecitabine doorlopen de patiëntes nogmaals 4 cycli met
liposomaal doxorubicine (Myocet®) of capecitabine;
* Na de volgende PD gaan patiëntes over naar de derdelijnsbehandeling.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Tijdens de eerstelijnsbehandeling worden paclitaxel en bevacizumab volgens onderstaande schema>s toegediend: > Paclitaxel: 90 mg/m2 i.v. op dag 1, 8 en 15 van een cyclus van 28 dagen > Bevacizumab: 10 mg/kg i.v. op dag 1 en 15 van een cyclus van 28 dagen In arm A en B, ongeacht staking van paclitaxel, dient de behandeling met bevacizumab te worden voortgezet tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Na staking van paclitaxel wordt behandeling met bevacizumab als volgt voortgezet: > Bevacizumab: 15 mg/kg i.v. op dag 1 van een cyclus van 21 dagen De onderstaande schema>s gelden voor de tweedelijnsbehandeling: > niet-gepegyleerd liposomaal doxorubicine (Myocet®): 60 mg/m2 i.v. op dag 1 van een cyclus van 21 dagen; of > capecitabine 1000 mg/m2 tweemaal daags per os (p.o.) gedurende twee weken gevolgd door een rustperiode van één week.
Inschatting van belasting en risico
De onderzoeken komen overeen met de onderzoeken in de standaardbehandeling. In
principe hoeft de patient geen extra onderzoeken te gaan.
Risico's:
*Toxiciteit ten gevolge van de studiemedicatie
*Reactie op contrastvloeistof (gebruikt voor het maken van CT/MUGA scans)
*Mogelijke gevolgen van bloedafname (bloeduitstorting, nabloeding,
bloedstolling, infectie)
Bovenstaande risico's zijn het gevolg van behandelingen die de patient ook zou
ondergaan als de patient niet aan de studie zou deelnemen.
Publiek
Plesmanlaan 125
Amsterdam 1066 CX
NL
Wetenschappelijk
Plesmanlaan 125
Amsterdam 1066 CX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Vrouwelijke patiënten * 18 jaar;
2. Patiëntes met HER2/neu-negatieve, ongeneeslijke, gemetastaseerde of inoperabele, lokaal gevorderde borstkanker, die in aanmerking komen voor chemotherapie;
3. Patiëntes met meetbare of niet meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, versie 1.1), als vastgesteld door de onderzoeker;
4. Gedocumenteerde oestrogeenreceptorstatus (ER) / progesteronreceptorstatus (PR);
5. HER2/neu-negatieve ziekte, vastgesteld op basis van immunohistochemische bepaling of fluorescentie-in-situhybridisatie (FISH);
6. Patiëntes met een ECOG performance status * 2;
7. Levensverwachting * 12 weken;
8. Door de patiënte ondertekend informatie- en toestemmingsformulier.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Voorgaande behandelingen:
1. Voorgaande chemotherapie voor HER2/neu-negatieve, ongeneeslijke, gemetastaseerde of inoperabele, lokaal gevorderde borstkanker;
2. Voorgaande hormoontherapie tegen HER2/neu-negatieve, ongeneeslijke, gemetastaseerde of inoperabele, lokaal gevorderde borstkanker, die niet 1 week voor aanvang van de onderzoeksbehandeling is gestaakt;
3. Voorgaande adjuvante/neoadjuvante chemotherapie in de 6 maanden voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling. Als de voorgaande adjuvante/neoadjuvante chemotherapie echter gebaseerd was op taxanen, zijn patiëntes uitgesloten van deelname aan het onderzoek als de laatste toediening van de chemotherapiekuur plaatshad in de 12 maanden voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling;
4. Voorgaande radiotherapie waarbij meer dan 30% van het merghoudende bot is bestraald;
5. Patiëntes die korte tijd geleden radiotherapie hebben ondergaan en die voor aanvang van de onderzoeksbehandeling nog niet zijn hersteld van significante, acute toxiciteit (* graad 3);
6. Voorgaande therapie met bevacizumab, sorafenib, sunitinib of een andere therapie die aangrijpt op de VEGF-route.;Lopende behandelingen:
7. Chronische, dagelijkse behandeling met aspirine (* 325 mg/dag) of clopidogrel (* 75 mg/dag);
8. Chronische, dagelijkse behandeling met corticosteroïden (bij een dosis van * 10 mg/dag methylprednisolon of een equivalent daarvan), met uitzondering van inhalatiecorticosteroïden;
9. Lopende of recente behandeling (in de 30 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling) met een ander onderzoeksgeneesmiddel of deelname aan een ander experimenteel onderzoek.;Hematologisch bloedonderzoek, stollingsonderzoek en biochemisch bloedonderzoek
10. Beenmerginsufficiëntie: absoluut neutrofielenaantal (ANC) < 1,5 x 109/l of trombocytenaantal < 100 x 109/l of hemoglobineconcentratie < 6 mmol/l.
11. Leverinsufficiëntie, gedefinieerd als:
* (totaal) serumbilirubine > 2 x bovenste limiet van de normaalwaarde (Upper Limit of Normal, ULN) die wordt aangehouden door de desbetreffende onderzoeksinstelling;
* aspartaataminotransferase/serumglutamaatoxaalacetaattransaminase (ASAT/SGOT) of alanineaminotransferase/serumglutamaatpyruvaattransaminase (ALAT/SGPT) > 2,5 x ULN (> 5 x ULN bij patiëntes met levermetastasen);
* alkalinefosfataseconcentratie > 2,5 x ULN (> 5 x ULN bij patiëntes met levermetastasen of > 10 x ULN bij patiëntes met botmetastasen).
12. Nierinsufficiëntie, gedefinieerd als:
* serumcreatinine > 1,5 x ULN;
* creatinineklaring < 50 ml/min (berekend volgens de formule van Cockroft-Gault);
* proteïnurie > 2+, aangetoond met een urineteststrip. Bij patiëntes met een uitslag * 2+ voor proteïnurie op de urineteststrip dient 24-uursurine te worden verzameld. De 24-uursurine mag slechts * 1 g eiwit bevatten.
13. Patiëntes die geen anticoagulantia gebruiken, maar die een international normalized ratio (INR) > 1,5 of een geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) > 1,5 x ULN hebben in de 7 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling. NB: patiëntes die worden behandeld met een volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia mogen aan het onderzoek deelnemen, mits de dosering anticoagulantia gedurende ten minste twee weken voorafgaand aan toelating tot het onderzoek stabiel is en de uitslag van adequaat uitgevoerde stollingstesten binnen het therapeutische bereik ligt.;Overige:
14. Bekende ziekte van het czs, met uitzondering van behandelde hersenmetastasen. Behandelde hersenmetastasen worden gedefinieerd als: geen bewijs van progressie of bloedingen na behandeling en zonder blijvende noodzaak van behandeling met dexamethason, bevestigd door klinisch onderzoek en beeldvormend onderzoek van de hersenen (MRI of CT) tijdens de screeningsperiode. Anti-epileptica (in een stabiele dosering) zijn toegestaan. Behandeling van hersenmetastasen kan bestaan uit radiotherapie op de schedelinhoud (whole brain radiotherapy, WBRT), radiochirurgie (gamma knife, LINAC of een equivalent daarvan) of een combinatie van beide als dit aangewezen wordt geacht door de behandelend arts. Uitgesloten van deelname zijn patiëntes bij wie metastasen in het czs in de 3 maanden voorafgaand aan dag 1 zijn behandeld door middel van neurochirurgische resectie of hersenbiopsie. Bij verdenking op de aanwezigheid van onbehandelde hersenmetastasen dient in de 28 dagen voorafgaand aan dag 1 een hersen- of MRI-scan te worden uitgevoerd.
15. Patiëntes met een gelijktijdig aanwezige, actieve maligniteit, behalve: mammacarcinoom; adequaat behandelde huidkanker (non-melanoom); een andere vorm van non-invasief carcinoom of neoplasmata in situ, op voorwaarde dat de patiënte al gedurende > 3 jaar vrij van ziekte is.
16. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. Te beoordelen middels een zwangerschapstest in serum in de 7 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling of binnen 14 dagen plus bevestiging middels een zwangerschapstest in urine in de 7 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
17. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (gedefinieerd als vrouwen die < 2 jaar geleden hun laatste menstruatie hebben gehad en die niet gesteriliseerd zijn) die geen effectieve, non-hormonale anticonceptiemethode toepassen (IUD of een barrièremethode in combinatie met zaaddodende gel);
18. Grote chirurgische ingreep (waaronder open biopsie) in de 28 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling of verwachte noodzaak van een grote operatie gedurende de loop van de onderzoeksbehandeling;
19. Naaldbiopsie of een andere kleine chirurgische ingreep, met uitzondering van het aanleggen van een vaattoegang, in de 7 dagen voorafgaand aan dag 1;
20. Significante vaataandoening (bijv. aorta-aneurysma dat chirurgisch herstel behoeft of recente arteriële trombose) in de 6 maanden voorafgaand aan dag 1;
21. Eerdere veneuze trombo-embolie > CTC graad 3;
22. Voorgeschiedenis van hemoptoë (* een halve theelepel helderrood bloed per episode) in de maand voorafgaand aan dag 1;
23. Voorgeschiedenis of bewijs van erfelijke hemorragische diathese of coagulopathie met het risico op bloedingen;
24. Ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk > 150 mm Hg en/of diastolische bloeddruk > 100 mm Hg);
25. Klinisch significante (d.w.z. actieve) cardiovasculaire aandoening, gedefinieerd als:
* cerebrovasculair accident (CVA);
* beroerte * 6 maanden voorafgaand aan dag 1;
* myocardinfarct * 6 maanden voorafgaand aan dag 1;
* instabiele angina pectoris;
* graad II of hoger volgens de classificatie van de New York Heart Association (NYHA);
* congestief hartfalen (CHF);
* ernstige hartaritmie die medicamenteus moet worden behandeld;
* relevante pathologische bevindingen op het ecg.
26. Inadequate linkerventrikelejectiefractie bij baseline. LVEF gemeten door middel van hartscintigrafie (MUGA) of echografi (ECHO) moet * 50% zijn en binnen 4 weken voor randomiztie gedaan worden als hartfalen vermoed wordt.
27. Voorgeschiedenis van een abdominale fistel, darmobstructie of gastro-intestinale perforatie graad 4, intra-abdominaal abces in de 6 maanden voorafgaand aan randomisatie;
28. Ernstige wond die niet geneest, peptische zweer of botfractuur;
29. Bekende overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of hulpstoffen;
30. Overgevoeligheid voor producten afkomstig van eicellen van Chinese hamsters of ander humane of gehumaniseerde antistoffen;
31. Bewijs van een andere medische aandoening (zoals een psychische aandoening, of een aandoening die naar voren komt uit lichamelijk onderzoek of laboratoriumbevindingen) die de geplande behandeling in de weg kan staan, invloed heeft op de therapietrouw en/of therapiebereidheid van de patiënte of die een verhoogd risico op complicaties van de behandeling met zich meebrengt voor de patiënte.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2010-021519-18-NL |
| CCMO | NL33091.060.10 |