Onderzoek met hoge dosis sorafenib bij patiënten met solide tumoren gedoseerd op geleide van de sorafenib bloedspiegels

1. Histologische of cytologische documentatie van een ongeneeslijke lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide maligniteit waarvoor er geen standaard therapieën (meer) zijn.
2. Patiënten die meedoen met het expansiecohort moeten bereid zijn tumor- en huidbiopten te ondergaan, terwijl tumor- en huidbiopten optioneel zijn voor patiënten die geïnculeerd zijn in het escalatiecohort. De primaire tumor of een metastase moet toegankelijk zijn voor een biopsie. Botmetastasen zijn uitgesloten als locatie voor het tumorbiopt.
3. Evalueerbare ziekte volgens RECIST version 1.1. (zie appendix III; ten minste 1 target of non-target laesie voor patienten in het escalatiecohort, ten minste 1 target laesie voor patiënten in het expansiecohort).
4. Patienten moeten radiologisch of klinisch gedocumenteerde progressieve ziekte hebben.
5. Leeftijd * 18 jaar.
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status * 1 (appendix IV).
7. Normaal 12-afleidingen ECG (klinisch niet-significante afwijkingen zijn toegestaan), en linker ventrikel ejectie fractie (LVEF) > 50% geëvalueerd met een multigated acquisition scan (MUGA) of echo cor.
8. Normale of gereguleerde schildklierfunctie - medicijnen voor schildkliersuppletie of -blokkade zijn hierbij toegestaan.
9. Urine analyse: geen klinisch significante afwijkingen.
10. Albumine hoger dan 25 g/L.
11. Adequate beenmerg-, lever- en nierfunctie zoals vastgesteld m.b.v. de volgende laboratoriumcriteria verricht * 14 dagen van screening:
a. Hemoglobine * 5,6 mmol/L
b. Absoluut neutrofielengetal (ANC) * 1,5 x 10*9/l
c. Bloedplaatjes * 100 x 10*9/l
d. Totaal bilirubine * 1.5 x de bovengrens van normaal (ULN). Patienten die de ziekete van Gilbert hebben kunnen worden geincludeerd indien zij een bilirubine * 3x ULN hebben.
e. ALAT en ASAT * 2.5 x ULN (in het geval van levermetastasen: * 5 x ULN).
f. Creatinine * 1.5 x ULN of creatinineklaring * 50 ml/min (gebaseerd op het MDRD).
g. PT-INR/PTT < 1.5 x ULN, tenzij coumarinederivaten worden gebruikt.
h. APTT < 1.25 x ULN (therapeutische anticoagulantia zijn toegestaan therapy is allowed, als dit onderbroken kan worden voor een biopsie zoals beoordeeld door de behandelend arts).

1. Aanwijzingen voor een significante, oncontroleerbare bijkomende ziekte zoals een hart- en vaatziekte (bijvoorbeeld een CVA, New York Heart Association Klasse III of IV hartziekte of een myocardinfarct binnen 6 maanden van screening, instabiele ritmestoornissen, klinisch significante hartklepafwijkingen en instabiele angina pectoris); ziekten van het centraal zenuwstelsel, longziekten (zoals COPD of astma), nierziekten, leverziekten, endocriene zieketen, gastrointestinale ziekten of ernstige niet-helende wonden of fracturen.
2. Radiotherapie ter plaatse van buik of thorax of in > 3 wervels (indien er een lang interval bestaat tussen eerdere radiotherapie of indien het radiotherapie van * 3 wervels betrof, zal de mogelijkheid tot inclusie van een patient op individuele basis worden beoordeeld door de hoofdonderzoeker(s).
3. Slecht gereguleerde hypertensie ondanks adequaat gebruik van antihypertensiva. De bloeddruk moet * 160/95 mmHg zijn bij screening (eventueel m.b.v. een stabiel gebruik van antihypertensiva). De bloeddruk moet stabiel zijn bij ten minste 2 aparte metingen.
4. Epileptische aandoeningen waarbij het gebruik van anti-epileptica noodzakelijk is.
5. Grote operaties, anders dan diagnostische operaties, binnen 4 weken voor dag 1 van de studie, waarbij er geen volledig herstel heeft plaatsgevonden.
6. Bekende infecties met bacterieen, virussen, schimmels, mycobacterieen of andere infecties (zoals HIV of atypische mycobacterieen, maar schimmelinfecties van het nagelbed vallen hier niet onder).
7. Bekende hypersensitiviteit voor sorafenib of hulpstoffen in de tabletten.
8. De aanwezigheid van iedere significante aandoening van het CZS of psychiatrische aandoening die de compliantie van de patient belemmerd.
9. Drugs- of alcoholmisbruik
10. Iedere aanwijzing voor een ziekte of aandoening die de compliantie met het onderzoeksprotocol, de interpretatie van de onderzoeksresultaten of veiligheid van de patient bij deelname aan het onderzoek zou kunnen belemmeren.
11. Onwil of onvermogen om te voldoen aan de studie en follow-up procedures.
12. Het gebruik van chemotherapie, radiotherapie of biologicals in de afgelopen 4 weken; nitrosoureumderivaten of mitomycin C in de afgelopen 6 weken of experimentele therapieen in de afgelopen 4 weken.
13. Klinisch significante leverziekte, met inbegrip van virale hepatitis, alcoholabusus, of cirrhose.
14. Onbehandelde of actieve tumoren van het centraal zenuwstelsel (progressief of waarbij anti-epileptica of corticosteroïden noodzakelijk zijn voor de behandeling van symptomen).
15. Patienten met behandelde metastasen in het centrale zenuwstelsel kunnen worden geincludeerd mits zij aan alle volgende criteria voldoen:
a. Aanwezigheid van evalueerbare of meetbare ziekte buiten het centraal zenuwstelsel.
b. Radiologische stabiele ziekte na afronden van de laatste behandeling van de metastasen in het centraal zenuwstelsel en geen aanwijzingen voor progressie tussen afronden van de behandeling van de metastasen in het centraal zenuwstelsel en screening voor deze studie.
c. Radiotherapie is * 8 weken voor screening afgerond.
d. Corticosteroiden en anticonvulsaiva moeten * 4 weeks voor screening zijn gestaakt.
16. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. Bij fertiele vrouwen moet een zwangerschapstest een negatieve uitslag tonen binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studie. Zowel de mannen als vrouwen die geincludeerd zijn in deze studie moeten adequate anticonceptiva gebruiken (zoals condoom of pessarium) gedurende de studie. Alleen orale anticonceptie is in deze studie onvoldoende aangezien door een mogelijke farmacokinetische interactie met de studiemedicatie. Naast orale anticonceptie wordt daarom ook het gebruik van barrière anticonceptie geadviseerd. Anticonceptiva zijn noodzakelijk gedurende minimaal 6 maanden na gebruik van sorafenib.
17. Potentiële pro-arritmogene co-medicatie (zoals sotalol, haloperidol en flecainide) is niet toegestaan tijdens de studie.

NB: Eerder gebruik van sorafenib is geen exclusiecriterium.