Een gerandomiseerd, multicentrisch, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen naar de effecten van canagliflozine op renale eindpunten bij volwassen proefpersonen met diabetes mellitus type 2 (*CANVAS-R*)

- Man of vrouw met de diagnose DMT2, een HbA1c -concentratie *7,0% tot *10,5% bij de selectie en (1) momenteel niet op een antihyperglykemische behandeling of (2) op een antihyperglykemisch middel als monotherapie of op een combinatiebehandeling met goedgekeurde middelen: bijv. sulfonylureum, metformine, pioglitazon, alfa-glucosidaseremmer, GLP-1-analoog, DPP-4-remmer, of insuline.;- Voorgeschiedenis van of hoog risico op CV voorvallen, gedefinieerd op basis van:
1) Leeftijd *30 jaar met gedocumenteerde symptomatische atherosclerotische CV voorvallen: waaronder CVA, MI, ziekenhuisopname voor onstabiele angina pectoris, bypassoperatie aan het hart, percutane coronaire interventie (met of zonder plaatsing van een stent), perifere revascularisatie (angioplastiek of operatie), symptomatische gedocumenteerde hemodynamisch significante aandoening van de a. carotis of perifere vaatziekte, of amputatie bij een vaatziekte.
2) Leeftijd *50 jaar met 2 of meer van de volgende risicofactoren bij het selectiebezoek: 10 jaar of langer DMT2, systolische bloeddruk >140 mmHg (gemiddelde van 3 metingen) opgenomen bij het selectiebezoek terwijl de proefpersoon ten minste één bloeddrukverlagend middel gebruikt, momenteel dagelijks roken van sigaretten, gedocumenteerde micro- of macroalbuminurie (zie rubriek 3.2, Rationale voor de onderzoeksopzet, voor de definitie) binnen één jaar vóór de selectie, of een gedocumenteerde HDL-C <1 mmol/l (<39 mg/dl) binnen één jaar vóór de selectie.
Opmerking: er wordt een totale streefverhouding van ongeveer 70%:30% voor CV voorgeschiedenis (eerste categorie):risicofactoren (tweede categorie) aangehouden (met een maximum van ongeveer 40% in de tweede categorie). Deze streefverhouding is bedoeld als globale verhouding en kan per regio variëren. Het aandeel proefpersonen in deze categorieën zal centraal worden opgevolgd.
Opmerking: onder de term *gedocumenteerd* in de bovenstaande alinea*s wordt verstaan dat de vereiste informatie duidelijk genoteerd staat in ziekenhuis- of klinische dossiers, of in documenten van de doorverwijzende arts waarvan kopieën in het onderzoeksdossier van de proefpersoon moeten worden bewaard.;- Vrouwen moeten:
postmenopauzaal zijn, gedefinieerd als
o >45 jaar met amenorroe gedurende ten minste 18 maanden, of
o >45 jaar met amenorroe gedurende ten minste 6 maanden en minder dan 18 maanden en een bekende serumspiegel van follikelstimulerend hormoon (FSH) >40 IU/l, of
o chirurgisch steriel (een hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of afsluiting van de eileiders hebben gehad) of op een andere manier niet zwanger kunnen worden, of
o heteroseksueel actief en gebruik van een zeer betrouwbare anticonceptiemethode, waaronder orale hormonale anticonceptiva op voorschrift, prikpil, anticonceptiepleister, spiraaltje, methode met dubbele barrière (bv. condooms, pessarium, of cervixkapje met zaaddodend middel in de vorm van schuim, crème of gel) of sterilisatie van de mannelijke partner, in overeenstemming met de lokale regelgeving over het gebruik van anticonceptiemethoden voor proefpersonen die deelnemen aan klinische onderzoeken, gedurende de hele periode van hun deelname aan het onderzoek, of
o niet heteroseksueel actief.
Opmerking: proefpersonen die niet heteroseksueel actief zijn bij de selectie moeten akkoord gaan om een zeer betrouwbare anticonceptiemethode te gaan gebruiken als ze heteroseksueel actief worden tijdens hun deelname aan het onderzoek.;- Vrouwen die kinderen kunnen krijgen (d.w.z. de proefpersonen die niet voldoen aan de bovenstaande definitie van postmenopauzaal, ongeacht de leeftijd) moeten een negatieve urinezwangerschapstest hebben bij aanvang van het onderzoek (dag 1) en bij de selectie indien dit vereist wordt door de lokale regelgeving (opmerking: een serumzwangerschapstest in plaats van een urinezwangerschapstest is aanvaardbaar indien vereist door de lokale regelgeving).;- Zich willen en kunnen houden aan de verboden en beperkingen die in dit protocol worden vermeld;- De proefpersonen moeten een informatie- en toestemmingsformulier hebben ondertekend om aan te geven dat ze het doel van en de vereiste procedures voor het onderzoek begrijpen en bereid zijn om deel te nemen aan het onderzoek;Inclusiecriterium voor randomisatie
- De proefpersonen moeten *80% van hun enkelblinde placebodoses hebben genomen tijdens de 2 weken vóór de randomisatie op dag 1 om in aanmerking te komen voor de randomisatie.

Potentiële proefpersonen die voldoen aan een van de volgende criteria worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:;Gerelateerd aan diabetes/metabool
- Voorgeschiedenis van diabetische ketoacidose, DMT1, pancreas- of bètaceltransplantatie, of diabetes bij pancreatitis of pancreatectomie.
- Voorgeschiedenis van één of meer ernstige hypoglykemische episodes in de 6 maanden vóór de selectie
Opmerking: een ernstige hypoglykemische episode is gedefinieerd als een voorval waarvoor de hulp van een andere persoon nodig is.
- Voorgeschiedenis van erfelijke glucose-galactosemalabsorptie of primaire renale glucosurie
- Voortdurende schildklierafwijking die onvoldoende onder controle is
Opmerking: proefpersonen die schildklierhormonen als substitutietherapie krijgen, moeten gedurende ten minste 6 weken vóór dag 1 op een stabiele dosis zijn.;Renaal/cardiovasculair
- Nierziekte waarvoor behandeling met immunosuppressiva nodig was of een voorgeschiedenis van chronische dialyse of een niertransplantaat. Opmerking: proefpersonen met een voorgeschiedenis van een behandelde nierziekte in de kindertijd, zonder gevolgen, mogen deelnemen.
- Myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, revascularisatieprocedure of cerebrovasculair accident in de 3 maanden vóór de selectie, of een geplande revascularisatieprocedure, of voorgeschiedenis van een hartaandoening van New York Heart Association (NYHA) klasse IV (de criteriacommissie van de New York Heart Association).
- Bekende ecg-bevindingen in de 3 maanden vóór de selectie waarvoor een dringende diagnostische evaluatie of interventie nodig is (bijv. een nieuwe klinisch relevante aritmie of een geleidingsstoornis);Gastro-intestinaal
- Bekende voorgeschiedenis van hepatitis B-oppervlakteantigeen of positief voor hepatitis C-antistoffen (tenzij bekend met gedocumenteerde persisterende stabiele/normale waarden voor aspartaataminotransferase [ASAT] en alanineaminotransferase [ALAT]), of een andere klinisch actieve leverziekte
- Een voorgeschiedenis van of geplande bariatrische operatie;Laboratoriumonderzoek
- eGFR <30 ml/min/1,73m2 bij het selectiebezoek
- ALAT-waarden >2,0 keer de bovengrens van de normaalwaarde (ULN) of totaal bilirubine >1,5 keer de ULN, tenzij de bevindingen volgens de onderzoeker en zoals overeengekomen met de medische monitor van de opdrachtgever, overeenkomen met het syndroom van Gilbert;Andere aandoeningen
- Voorgeschiedenis van maligniteit in de 5 jaar vóór de selectie (uitzonderingen: plaveiselcel- en basaalcelcarcinoom van de huid en carcinoma in situ van de baarmoederhals, of een maligniteit die naar het oordeel van de onderzoeker en de medische monitor van de opdrachtgever wordt beschouwd als genezen met een minimaal risico op een recidief)
- Voorgeschiedenis van positief voor antistoffen tegen het humaan immunodeficiëntievirus (hiv)
- De proefpersoon heeft momenteel een klinisch relevante hematologische aandoening (bijv. symptomatische anemie, een proliferatieve beenmergaandoening, trombocytopenie)
- Beoordeling van de onderzoeker dat de levensverwachting van de proefpersoon minder dan 1 jaar is, of een andere aandoening waardoor deelname volgens de onderzoeker niet in het belang van de proefpersoon is, of die de in het protocol gespecificeerde evaluaties van de veiligheid en werkzaamheid verhindert, beperkt of verstoort
- Een grote operatie (d.w.z. onder volledige narcose) in de 3 maanden vóór het selectiebezoek of een operatie gepland tijdens de verwachte deelname aan het onderzoek door de proefpersoon (met uitzondering van kleine operaties, d.w.z. poliklinische operaties onder lokale verdoving)
- Elke aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker het welzijn van de proefpersoon in gevaar brengt of die het voldoen aan of het uitvoeren van de vereisten voor het onderzoek door de proefpersoon verhindert;Medicatie/behandelingen
- Huidig of eerder gebruik van een SGLT2-remmer.
- Huidige of eerdere deelname aan een ander onderzoek met canagliflozine.
- Bekende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor canagliflozine of een van de hulpstoffen ervan (zie rubriek 14.1, Fysische beschrijving van het/de onderzoeksgeneesmiddel[en])
- Huidig gebruik van een corticosteroïd of immunosuppressivum, of waarschijnlijk behandeling met een corticosteroïd nodig (voor een periode langer dan 2 weken) of een immunosuppressivum.
Opmerking: proefpersonen die inhalatie-, intranasale, intra-articulaire of topische corticosteroïden, of corticosteroïden in therapeutische substitutiedoses gebruiken, mogen deelnemen
- Een werkzaam experimenteel geneesmiddel gekregen (met inbegrip van vaccins) of een experimenteel hulpmiddel gebruikt in de 3 maanden vóór dag 1/aanvang van het onderzoek;Algemeen
- Voorgeschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik in de 3 jaar vóór de selectie
- Zwanger zijn of borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden of borstvoeding te geven tijdens het onderzoek
- Medewerkers van de onderzoeker of het onderzoekscentrum met directe betrokkenheid bij het voorgestelde onderzoek of andere onderzoeken onder leiding van die onderzoeker of dat onderzoekscentrum, evenals familieleden van de medewerkers of de onderzoeker
Opmerking: de onderzoekers moeten ervoor zorgen dat aan alle criteria voor deelname aan het onderzoek wordt voldaan en vaststellen dat er zich bij de proefpersoon intussen geen verandering in de klinische toestand heeft voorgedaan sinds de selectie. Vóór de randomisatie moeten de proefpersonen bij wie de toestand na de selectie verandert met als gevolg dat ze nu voldoen aan een exclusiecriterium, worden uitgesloten van deelname.