Veiligheid, haalbaarheid en kosten-effectiviteit van geïndividualiseerd doseren op basis van genotypering bij fluoropyrimidines

De groep van fluoropyrimidinegeneesmiddelen bestaande uit 5-fluoruracil (5-FU)
en capecitabine is standaard in de behandeling van borstkanker, colorectaal
carcinoom en maagkanker. Er is overvloedig bewijs dat variatie in activiteit
van het enzym dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) (wordt gecodeerd door het
gen DPYD) dat betrokken is bij het metabolisme van fluoropyrimidines, klinisch
significante verschillen in gevoeligheid voor de toxische effecten van 5-FU en
capecitabine veroorzaakt. DPD-deficiëntie treedt op in 5% van de populatie en
is geassocieerd met het risico van ernstige, potentieel dodelijke toxiciteit.
Dosisaanpassen op basis van genotypering is technisch en logistiek mogelijk,
maar is nog niet uniform geïmplementeerd als standaard in de zorg, omdat het
effect op de patiëntveiligheid en de kosteneffectiviteit onvoldoende bestudeerd
zijn. Ook dosisaanpassen op basis van fenotypering is nog niet routinematig
geïmplementeerd in de klinische praktijk, vanwege onvoldoende bewijs voor
klinische validiteit en utiliteit, bio-analytische, logistieke en financiele
oorzaken.
In deze studie zal onderzocht worden of doseren op basis van genotypering en
fenotypering de patiëntveiligheid verbetert. Er wordt verwacht dat het
aanpassen van de fluoropyrimidinetherapie op basis van het genotype en/of
fenotype van de patient de veiligheid verbetert en de kosten voor de
behandeling vermindert door het verlagen van de behandelingsgerelateerde
toxiciteit en zal dus de standaard in de zorg veranderen.

Het primaire doel is om vast te stellen of het aantal gevallen van ernstige
toxiciteit (CTC-graad 3 tot 5) dat is geassocieerd met
fluoropyrimidinebehandeling significant kan worden verminderd door
geïndividualiseerd doseren van fluoropyrimidines gebaseerd op een genotypische
bepaling van DPD-deficiëntie voor start van de behandeling.

Secundaire doelen van het onderzoek zijn:
• vaststellen of geïndividualiseerd doseren van fluoropyrimidines gebaseerd op
een genotypische bepaling van DPD-deficiëntie kosteneffectief is
• de toegevoegde waarde vaststellen van een array-gebaseerde screening van
additionele verminderde activiteit-DPYD-allelen, door het vaststellen van
associaties tussen deze varianten en het voorkomen van ernstige
fluoropyrimidine-geinduceerde toxiciteit
• het vaststellen van het farmacokinetisch profiel van capecitabine en 5-FU in
DPD-deficiënte patiënten (patienten die variant DPYD-allelen dragen) die een
gereduceerde dosis van deze geneesmiddelen krijgen
• het vaststellen van de klinische sensitiviteit, specificiteit, positief
voorspellende waarde en negatief voorspellende waarde van
fenotyperings-gebaseerd screenen met behulp van de DHU/U-ratio
• het vaststellen van de klinische sensitiviteit, specificiteit, positief
voorspellende waarde en negatief voorspellende waarde van
fenotyperings-gebaseerd screenen met behulp van de uracil belastingstest
• het vaststellen van de klinische sensitiviteit, specificiteit, positief
voorspellende waarde en negatief voorspellende waarde van
fenotyperings-gebaseerd screenen met behulp van de uracil ademtest

De studie zal een duur hebben van ongeveer 24 maanden en rond de 1250 patiënten
zullen worden geïncludeerd. In deze studie zal prospectieve screening voor vier
"single nucleotide polymorphisms" (SNPS) in het gen DPYD (DPYD*2A, c.2846A>T,
c.1236G>A/HapB3 and DPYD*13) worden uitgevoerd met gebruik van gevalideerde
"real-time polymerase chain reaction" (PCR) assays. Patienten met een SNP in
DPYD zullen worden behandeld met een 25-50% gereduceerde startdosering,
afhankelijk van welke SNP aanwezig is. De dosis zal in volgende cycli
afhankelijk van het optreden van bijwerkingen worden opgehoogd, om een maximale
veilige blootstelling te verkrijgen.
Patiënten zullen worden gevolgd voor toxiciteit gedurende de hele
behandelingsperiode. De kosten-effectiviteit van het genotyperingsgericht
doseren zal worden berekend.
Naast het genotyperen zal in alle patienten het DPD-fenotype worden bepaald
door het meten van de endogene dihydrouracil/uracil (DHU/U) ratio voor start
van de behandeling, met als doel het onderzoeken of fenotyperingsgericht
doseren de patiëntenveiligheid verder kan verbeteren. In een subgroep van
patiënten zullen ook andere fenotyperingsmethoden worden onderzocht: het meten
van de plasmaspiegels van uracil na toediening van een uraciltestdosis en een
uracilademtest na een dosis [2-13C]-gelabeld uracil. Om deze testen te
valideren, zullen deze fenotyperingsresultaten worden vergeleken met de
resultaten van een DPD-activiteitsassay (die de DPD-enzymactiviteit meet in
mononucleaire cellen in perifeer bloed). Deze assay wordt gezien als de gouden
standaard bij het bepalen van het DPD-fenotype.
De resultaten van de fenotyperingstesten worden aan het eind van de studie
geëvalueerd en zullen de basis zijn voor een vervolgstudie. In deze volgende
studie zal de gecombineerde toepassing van een prospectieve genotyperings- en
fenotyperingsgebaseerde DPD-screening worden onderzocht.

De interventie zal bestaan uit het aanpassen van de dosering fluoropyrimidine bij patiënten die heterozygoot zijn voor een polymorfisme in DPD. De mate van dosisverlaging is afhankelijk van de gevonden SNP. Voor DPYD*2A en DPYD*13 zal dit een dosisverlaging van 50% zijn en voor c.2846A>T en c.1236G>A/HapB3 een verlaging van 25%.

Bloedafnames vinden plaats bij alle deelnemende patiënten om het genotype en de
DHU/U-ratio te bepalen, voor start van de fluoropyrimidinetherapie.
Farmacokinetische analyses zullen worden gedaan bij een subgroep van patiënten
(alle patiënten die een SNP in DPYD dragen). Hiervoor is hospitalisatie
gedurende 9 uur nodig bloedafnames op 9 (voor capecitabine en 5-FU
bolusinjectie) of 11 (voor 5-FU continue infusie) tijdstippen zullen worden
gedaan.
In een subgroep van 15 patiënten wordt de endogene DHU/U-ratio op verschillende
tijdstippen bepaald. Hiervoor zullen bloedafnames worden gedaan op 9
tijdstippen en hospitalisatie voor 9 uur is nodig.
De uracilbelastingstest en ademtest zullen worden uitgevoerd bij een subgroep
van patiënten (ongeveer 260). Voor de uracilbelastingstest moeten patiënten een
uracilsuspensie innemen waarbij hospitalisatie voor ongeveer 3 uur nodig is en
bloedsamples op 2 tijdstippen worden verzameld. Voor de uracilademtest moet een
orale drank van [2-13C]-uracil worden ingenomen en worden 2 ademsamples en 2
bloedsamples verzameld (hospitalisatie voor ongeveer 1 uur is nodig). Bij deze
patiënten die deze twee fenotyperingsassays ondergaan, vindt ook een extra
bloedafname plaats voor de bepaling van de DPD-enzymactiviteit.
Omdat de dosering van de fluoropyrimdine wordt verlaagd bij patiënten die een
SNP in DPYD hebben, is er een klein risico op onderdosering bij deze patiënten.
Dit risico zal heel klein zijn, omdat dosisescalatie op geleide van tolerantie
plaatsvindt na de eerste twee cycli.