De werkzaamheid en veiligheid van bimatoprost SR bij patiënten met openhoek-glaucoom of oculaire hypertensie

In de lopende 192024-041D fase 1/2 klinische studie, suggereren de voorlopige
resultaten dat Bimatoprost SR biedt IOD-verlagend effect vergelijkbaar met
actuele prostaglandine-analogen in de sterktes voorgesteld in dit fase 3
onderzoek. Daarnaast is het veiligheidsprofiel van Bimatoprost SR in sterktes
van 20 ug (2 x 10 ug) of minder in de fase 1/2 onderzoek aanvaardbaar geweest
en ondersteunt het bijkomende klinische studie bij de mens. De huidige studie
192024-092 is een gerandomiseerde, patient en werkzaamheid-evaluator
gemaskeerd, parallelle groepen vergelijking om de veiligeheid te evalueren en
het IOD-verlagende effecten van herhaalde toedieningen van 10 ug of 15 ug
Bimatoprost SR bij patiënten met OHG of OHT open iridocorneale hoeken inferieur
in het studie-oog door klinische gonioscopie.
De 2 sterktes bimatoprost SR wordt vergeleken versus een controlegroep
behandeld met de actieve comparator, topicaal toegepdient timolol 0,5%. Timolol
is een gevestigde behandeling van IOD verlaging van glaucoom en oculaire
hypertensie en is gebruikt als comparator in andere IOD-verlagend studies.

Evalueren van de werkzaamheid in het verlagen van de intraoculaire druk (IOD)
en de veiligheid van 2 dosissterkten bimatoprost SR bij patiënten met
openhoek-glaucoom (OHG) of oculaire hypertensie (OHT) na de eerste en
daaropvolgende toedieningen.

Studieopzet
Structuur: fase 3, meerdere centra, gerandomiseerd, gemaskeerd, vergelijking
van parallelle groepen (2 dosissterkten bimatoprost SR versus actieve
controle), herhaalde toediening.
Duur: ongeveer 22 maanden, inclusief een screening van maximaal 28 dagen
voorafgaand aan de uitwasperiode, een uitwasperiode van maximaal 42 dagen
voorafgaand aan de eerste toediening van de studiemedicatie, een
behandelingsperiode van 52 weken plus 8 maanden verlengde follow-up.
Behandelingsgroepen in de studie: groepen met een verschillende dosis
bimatoprost SR: 10 µg en 15 µg.
Controle: timolol-oogdruppels plus een naaldloze schijnprocedure (onder andere
aanraken van het oog op de inbrengplaats met een naaldloze applicator).
Dosering/doseringsschema: de patiënten krijgen een van de twee dosissterkten
bimatoprost SR of de controlebehandeling in het te bestuderen oog (studie-oog)
op dag 1 (met een herhaalde toediening van dezelfde dosissterkte of
schijnprocedure in week 16 en week 32).
Patiënten die met bimatoprost SR worden behandeld, krijgen bimatoprost SR
intracameraal toegediend in het studie-oog met behulp van een voorgevulde
applicator. Tweemaal per dag ('s ochtends en 's avonds) worden
timolol-placebo-oogdruppels gebruikt om de behandeling van patiënten die
bimatoprost SR in het studie-oog krijgen toegediend, te maskeren. Op het andere
oog wordt een naaldloze schijnprocedure toegepast (hierna 'schijntoediening' of
'schijntoedieningsprocedure' genoemd) plus plaatselijke toediening van
timolol-oogdruppels, tweemaal per dag. De patiënten in de controlegroep krijgen
een schijntoediening plus timolol in beide ogen.
De patiënten dienen de oogdruppels die in het kader van de studie worden
geleverd (een placebo of timolol), zelf toe in beide ogen, te beginnen met de
avonddosis op de dag waarop de eerste toediening (bimatoprost SR of de
schijntoediening) wordt gegeven. De patiënten gaan door met het toedienen van
de oogdruppels gedurende de hele studie, en wel 's ochtends (8:00 ± 1 uur) en
's avonds (20:00 ± 1 uur) met ongeveer 12 uur daartussen, met uitzondering van
de ochtend van een vervolgbezoek, waarbij de ochtenddosis oogdruppels op de
studielocatie wordt toegediend.

Randomisatie/stratificatie: de patiënten worden gerandomiseerd naar de
behandelingsgroepen met een verhouding van 1:1:1 (bimatoprost SR 10
µg:bimatoprost SR 15 µg:controle). Bij de randomisatie wordt een indeling
gemaakt naar de IOD van het studie-oog op uur 0 van de baseline (<= 25 mmHg of >
25 mmHg).
Bezoekschema: patiënten die de volledige studie voltooien zonder IOD-verlagende
medicatie te gebruiken die niet aan de studie is gerelateerd (geldt voor beide
ogen), leggen minimaal 25 bezoeken af en voeren 6 telefoongesprekken. Het
schema omvat:
• Screening (maximaal 28 dagen); uitwasperiode van maximaal 42 dagen voor
beiden ogen (kan starten nadat de screeningprocedures zijn voltooid en de
locatie bevestiging heeft gekregen via het leescentrum van de kwalificatie wat
betreft iridocorneale hoek, bepaald door middel van AS-OCT (optische
coherentie-tomografie van het anterieure segment)); baseline (dag 3 tot 1)
• Behandelingsperiode
o Cyclus 1: behandeldag dag 1; dag 2; telefoongesprek op dag 4 en dag 8;
bezoeken in week 2, 6, 12 en 15
o Cyclus 2: behandeldag week 16; cyclus 2 dag 2; telefoongesprek op cyclus 2
dag 4 en dag 8; bezoeken in week 18, 22, 28 en 31
o Cyclus 3: behandeldag week 32; cyclus 3 dag 2; telefoongesprek op cyclus 3
dag 4 en dag 8; bezoeken in week 34, 38, 44, 48 en 52
• Verlengde follow-up
o Bezoeken in maand 14, 16, 18 en 20/afsluiting
Evaluatie van de IOD vindt plaats op 2 tijdstippen: uur 0 (8:00 ± 1 uur) en uur
2 (uur 0 + 2 uur (± 30 min)).
Patiënten die in geen van beide ogen IOD-verlagende medicatie hebben gekregen
die niet aan de studie is gerelateerd (is verboden vóór week 52), krijgen een
herhalingsdosis bimatoprost SR (of een schijntoediening in het studie-oog voor
de controlegroep en een schijntoediening in het andere oog voor alle patiënten)
tijdens de bezoeken in week 16 en week 32, zoals aangegeven. De toediening mag
niet plaatsvinden als de onderzoeker van mening is dat de veiligheid in het
gedrang kan zijn. Patiënten die in beide ogen IOD-verlagende medicatie hebben
gekregen die niet aan de studie is gerelateerd, worden nog ten minste 12
maanden lang na de laatste dosis bimatoprost SR of de laatste schijnprocedure
gecontroleerd, waarna zij met toestemming van de onderzoeker de studie
vervroegd mogen verlaten.

Dosering/doseringsschema: de patiënten krijgen een van de twee dosissterkten bimatoprost SR of de controlebehandeling in het te bestuderen oog (studie-oog) op dag 1 (met een herhaalde toediening van dezelfde dosissterkte of schijnprocedure in week 16 en week 32).

Belasting en risico

Er zijn mogelijke bijwerkingen en ongemakken die met de procedures en de
onderzoeksbehandeling verband houden. De proefpersoon kan enkele, alle of geen
van deze bijwerkingen ervaren.

Bijwerkingen van het onderzoeksgeneesmiddel

Risico's van Bimatoprost SR:
Bimatoprost SR bevat dezelfde werkzame stof als de bimatoprost-oogdruppels
(LUMIGAN®) die commercieel goedgekeurd zijn voor verlaging van de druk in het
oog bij patiënten met glaucoom en oculaire hypertensie. Bijwerkingen en
ongemakken die zijn gemeld door patiënten die de oogdruppels gebruiken zijn:
roodheid van het oog, groei van de wimpers, jeuk in het oog, droogheid,
brandend/stekend gevoel, zandgevoel (het gevoel dat een vreemd lichaamsvoorwerp
in het oog zit), visuele stoornis (wazig zien), donkere verkleuring van de iris
(oogkleur). Minder dan 1% van de patiënten die oogdruppels gebruiken ervaart
ademhalingsproblemen, astma, verergering van astma, en veranderingen van de
bloeddruk of hartslag. Bimatoprost wordt in dit onderzoek niet in de vorm van
oogdruppels gegeven.

Risico's van Timolol-oogdruppels:
Bijwerkingen of ongemakken aan ogen die met de oogdruppels verband houden zijn:
ontsteking van het oppervlak van het oog, vochtophoping in het centrale gebied
van het netvlies, huidallergieën rond de ogen, afhangend ooglid, roodheid van
het oog, irritatie of jeuk van het oog, de ogen voelen droog of minder gevoelig
aan, verlies van de oppervlakkige laag van het hoornvlies, wazig zien of
dubbelzien. Andere mogelijke bijwerkingen zijn: astma, verergering van astma
of een andere longziekte, ademhalingsproblemen, trage of onregelmatige
hartslag, lage of hoge bloeddruk, beroerte, ontoereikende bloedstroom naar de
hersenen, verergering van hartfalen, verergering van angina, plotseling
wegvallen van de hartslag, vochtophoping in de longen en het lichaam, of andere
hartaandoeningen, slechte bloedcirculatie, allergische reacties, duizeligheid,
flauwvallen, slaperigheid of slapeloosheid, psychische stoornissen, moeheid,
hoofdpijn, misselijkheid, diarree, indigestie, droge mond, verstoring van het
smaakgevoel, spierpijn, maskering van symptomen van een lage bloedsuikerspiegel
of van overactiviteit van de schildklier, weefselfibrose in de onderbuik,
verminderde libido, impotentie, systemische lupus erythematosus.

Risico's van oogverwijdende druppels
Bijwerkingen en ongemakken die verband houden met de druppels die worden
gebruikt om de pupillen van de proefpersoon
ogen te verwijden zijn: stekend gevoel, gevoeligheid voor licht en wazig zien.
Als de pupillen van de proefpersoon vergroot zijn, zullen zijn/haar ogen
gevoelig zijn voor licht (omdat meer licht in het oog komt) en kan hij/zij
problemen hebben met het focussen op nabije voorwerpen. Deze effecten kunnen
verscheidene uren aanhouden, afhankelijk van de sterkte van de gebruikte
druppels. Het is verstandig als de proefpersoon een zonnebril meeneemt bij deze
afspraken. De proefpersoon dient geen motorvoertuig te besturen voordat het
zicht weer normaal is.

Bijwerkingen van de onderzoeksprocedures
Procedure voor toediening van het onderzoeksgeneesmiddel:

Risico's van lokale verdoving
Bijwerkingen en ongemakken van lokale verdoving kunnen zijn: zwelling, roodheid
en allergische reactie op de verdoving.

Risico's van toediening van Bimatoprost SR
Bijwerkingen en ongemakken die met de Bimatoprost SR-procedure verband houden
kunnen zijn:
- mogelijk verlies van endotheelcellen van het hoornvlies (de laag cellen die
de binnenzijde van het hoornvlies bekleedt) doordat Bimatoprost SR de binnenste
laag van het hoornvlies raakt - waargenomen bij minder dan 1% van de patiënten.

- pijn of abnormaal gevoel in het oog, bloeding op de injectieplaats, tranen,
gevoeligheid voor licht - waargenomen bij meer dan 10% van de patiënten.

- Wazig zicht, oogontsteking en weglekken van een klein beetje vocht van de
injectieplaats - - waargenomen bij meer dan 1%, maar minder dan 10% van de
patiënten.

- In zeldzame gevallen kan gedeeltelijk of totaal verlies van het zicht vanwege
infectie, bloeding, netvliesloslating, of staar optreden na injecties in het
oog - waargenomen bij minder dan 1% van de patiënten.

- Een klein beetje bloed in de voorkamer van het oog (het gebied tussen het
hoornvlies [het doorzichtige buitenste deel van het oog] en de inwendige iris
[het gekleurde deel van het oog]) dat een verhoogde oogdruk veroorzaakt is
gemeld bij patiënten met een bloedziekte, sikkelcelziekte genaamd, na plaatsing
van Bimatoprost SR - waargenomen bij meer dan 1%, maar minder dan 10% van de
patiënten.

Bimatoprost SR wordt niet aan weefsel vastgemaakt en valt in principe naar de
laagste positie in het oog. Er bestaat echter een kleine kans dat Bimatoprost
SR zich vanuit de lage positie verplaatst. Als dit gebeurt, zou de
proefpersoon de Bimatoprost SR in het oog kunnen zien vóór de iris (het
gekleurde deel van het oog).

In het zeldzame geval dat de Bimatoprost SR om veiligheidsredenen moet worden
verwijderd, zal de onderzoeksarts dit doen door een sneetje te maken, op
dezelfde manier als bij een staaroperatie. Hoewel het eenzelfde sneetje is als
bij een staaroperatie, zal bij de ingreep om Bimatoprost SR te verwijderen niet
de ooglens worden verwijderd of vervangen en zal de ingreep geen behandeling
voor staar bieden. Niet onbeduidende risico's die met de verwijdering van
Bimatoprost SR verband houden en die invloed op het zicht zouden kunnen hebben
(Als de verwijdering van Bimatoprost SR om wat voor reden dan ook in de
toekomst vereist is, kan dat van invloed zijn op het zicht, afhankelijk van de
reden voor de verwijdering van het implantaat. Het is niet bekend in welke mate
er mogelijke invloed op het zicht is) zijn de vorming van grijze staar en
postoperatieve gebeurtenissen, bestaande uit irritatie op de plaats van de
ingreep waar de hechtingen zitten, zwelling van het hoornvlies (het
doorzichtige deel van het oog), astigmatisme (een oogaandoening die tot wazig
zien leidt), en zwelling in het inwendige achterste deel van het oog dat het
centrale zicht van een persoon onscherp kan maken. Er bestaat een heel kleine
kans (aanzienlijk lager risico dan 1%) op endoftalmitis, een ooginfectie die
potentieel het zicht blijvend kan verminderen.

Gebruik van antibiotica voor na en de ingreep
Bijwerkingen en ongemakken die verband houden met de antibiotica die worden
gebruikt om de ogen te behandelen en die de proefpersoon zou kunnen ervaren
zijn een brandend gevoel, stekend gevoel, roodheid en jeuk.

Risico's van oogonderzoek
De proefpersoon kan tijdelijk hinder ervaren tijdens de oogonderzoeken en het
nemen van foto's vanwege het felle licht. Wanneer de onderzoeksarts de
binnenkant van het oog onderzoekt, is het soms nodig om lichte druk op het oog
uit te oefenen. Dit veroorzaakt lichte tot matige hinder, die snel weer
verdwijnt. De proefpersoon zou zwelling van het oog kunnen ervaren als gevolg
van de lichte druk die bij deze onderzoeken op het oog wordt uitgeoefend.

Risico's van bloedafname
De proefpersoon kan een lichte naaldprik voelen bij de afname van bloed.
Sommige patiënten krijgen een lichte bloeduitstorting, die binnen enkele dagen
verdwijnt. Soms voelen patiënten zich licht in het hoofd of duizelig. Andere
zeldzame complicaties die met de afname van bloed verband houden zijn:
infecties, zenuwbeschadigingen, per ongeluk aanprikken van een slagader
(waarbij de naald in plaats van in een ader in een slagader terechtkomt).


Voordeel

De proefpersoon zal misschien geen rechtstreeks medisch voordeel hebben van
deelname aan dit onderzoek. De deelname kan van nut zijn voor andere patiënten
met dezelfde aandoening, doordat uit dit onderzoek kennis wordt verkregen voor
toekomstige behandelingen.