DECLARE Effect van dapagliflozine op cardiovasculaire eindpunten
Een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek naar het effect van dapagliflozine 10 mg eenmaal daags op de incidentie van cardiovasculair overlijden, myocard infarct of ischemische beroerte bij patienten met diabetes type 2.

Patienten dienen aan de volgende criteria te voldoen voor inclusie in de studie:
1. Informed consent voorafgaand aan enige studie-specifieke procedure (inclusief run-in);2. Vrouwen en mannen * 40 jaar;3. Diagnose diabetes mellitus type 2 (zie Appendix E voor verdere details);4. Hoog risico op cardiovasculair event gedefinieerd doordat patient ofwel bekend is met een cardiovasculaire aandoening en/of vanwege meerdere risicofactoren:
- vastgestelde cardiovasculaire aandoening (zie Appendix E voor verdere details)
OF
geen bekende cardiovasculaire aandoening EN tenminste 2 cardiovasculaire risicofactoren naast diabetes mellitus type 2, gedefinieerd als:
- leeftijd * 55 voor mannen en * 60 voor vrouwen
EN aanwezigheid van tenminste 1 van de volgende additionele risicofactoren (zie Appendix E voor verdere details):
- dyslipidemie
- hypertensie
- huidig roken;5. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen tijdens de studie en gedurende 4 weken na inname van de laatste dosering voorzorgsmaatregelen te nemen zodat zij niet zwanger worden.
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd omvatten alle vrouwen die menstrueren en die geen succesvolle sterilisatie (hysterectomie, bilaterale eileider ligatie of bilaterale oophorectomie) hebben ondergaan of die niet menopausaal zijn.
- Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn medisch geaccepteerde anticonceptie te gebruiken die naar oordeel van de onderzoeker als betrouwbaar wordt beschouwd.;Voor inclusie in het optionele genetisch onderzoek moeten patienten voldoen aan de criteria zoals gespecificeerd in Appendix H.

1. Gebruik van de volgende niet-toegestane medicatie:
* behandeling met pioglitazon nu of binnen 24 maanden voor inclusie en/of gebruik van prioglitazon in totaal 2 jaar of meer tijdens leven.
* behandeling met rosiglitazon nu of binnen 12 maanden voor inclusie
* eerdere behandeling met een SGLT2 remmer
* elke patient met een huidige chronische (>30 opeenvolgende dagen) behandeling met orale steroiden in een dosering die equivalent is met orale prednison *10 mg per dag (bijvoorbeeld betamethason *1,2 mg, dexamethason *1,5 mg, hydrocortison *40 mg);2. Acuut cardiovasculair event (zoals acuut coronair syndroom (ACS), transient ischemisch attack (TIA), beroerte, enige revascularisatie, gedecompenseerd hartfalen, aanhoudende ventricular tachycardie) <8 weken voor randomisatie. Patienten met een acuut cardiovasculair event kunnen worden geincludeerd in de run-in periode zolang randomisatie maar niet binnen 8 weken van het event plaatsvindt.;3. Systolische bloeddruk >180 of diastolische bloeddruk >100 mmHg tijdens randomisatie. Patienten moeten uitgesloten worden als de systolische bloeddruk verhoogd is ( >180 mmHg) of de diastolische bloeddruk verhoogd is ( >100 mmHg) tijdens beide metingen (zie sectie 6.4.8.1);4. Diagnose van diabetes mellitus type 1, MODY of secundaire diabetes mellitus.;5. Voorgeschiedenis van blaaskanker of eerdere radiotherapie van het abdomen of bekken op enig moment.;6. Voorgeschiedenis van enige andere maligniteit binnen 5 jaar (met uitzondering van succesvol behandelde niet-melanoom huidkankers).;7. Chronische blaasontsteking en/of terugkerende urineweginfecties (3 of meer in het afgelopen jaar).;8. Enige aandoening waardoor de patient, naar oordeel van de onderzoeker, niet in staat is om de studie af te maken inclusief, maar niet gelimiteerd tot cardiovasculaire (NYHA klasse IV chronisch hartfalen, terugkerende ventriculaire aritmien) of niet-cardiovasculaire aandoeningen (zoals actieve maligniteiten met uitzondering van basaalcelcarcinoom, cirrose, chronische longziekten, ernstige auto-immuunziekten) en/of een waarschijnlijke fatale afloop binnen 5 jaar.;9. Zwangere patienten of patienten die borstvoeding geven.;10. Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoer van de studie of andere studies met dapagliflozine (dit is van toepassing voor personeel van AstraZeneca, BMS, Hadassah en Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) of representanten daarvan en/of personeel van de studiesite.;11. Eerdere enrolment of randomisatie in de huidige studie;12. Actieve deelname in een andere klinische studie met onderzoeksmedicatie en/of experimentele medische hulpmiddelen;13. Individuen waarvan vermoed kan worden dat zij zich niet houden aan het protocol of dat zij niet compliant zijn tijdens de run-in periode (een compliance van 80-120% wordt als redelijk beschouwd, tenzij een reden voor het niet-compliant zijn van de patient als acceptabel wordt beschouwd door de onderzoeker). Indien de onderzoeker vermoedt dat de patient de studiemedicatie niet kan verdragen of niet compliant zal zijn met betrekking tot de studiemedicatie of de studieprocedures, dan mag de patient niet worden gerandomiseerd en moet dit worden beschouwd als een niet succesvolle run-in.;Patienten moeten tijdens de run-in worden geexcludeerd en mogen niet worden gerandomiseerd als het volgende wordt vastgesteld tijdens inclusie of tijdens de run-in periode op basis van laboratorium uitslagen of door observatie:;14.HbA1c *12% of HbA1c<6.5% van het centrale laboratorium (Het aantal patienten met een HbA1c tussen < 6.5% and < 7.0% moet gehouden worden op 5% van de studie).
15. AST of ALT >3x ULN of total bilirubine >2.5 x ULN
16. CrCl < 60 ml/min (gebaseerd op de Cockroft-Gault berekening)
17. hematurie (bevestigd door microscopie op visite 1) zonder duidelijke verklaring naar oordeel van de onderzoeker tijdens randomisatie. Indien blaaskanker wordt vastgesteld, mogen patienten niet deelnemen.
18. elke reden waarvan de onderzoeker vermoedt dat de patient daardoor mogelijk niet compliant is met betrekking tot het gebruik van studiemedicatie en het protocol.;Exclusiecriteria voor het optioneel genetisch onderzoek
De exclusiecriteria voor het optioneel genetisch onderzoek staan vermeld in Appendix H.