Een prospectief, dubbel blind, gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinisch onderzoek betreffende intracoronaire infusie van immuun geselecteerde stro-3 mesenchymal voorloper cellen(MPC) uit het beenmerg voor de behandeling van patienten met een ST-elevatie myocard infarct

Als reactie op een myocardinfarct zullen cardiomyocyten aan de rand van het
infarct compensatoir hypertrofisch worden om het verlies in pompfunctie door
het infarct te kunnen compenseren. Het ontstaan van hypertrofie als reactie op
het infarct, heet cardiale remodelering. Dit wordt gekarakteriseerd door
apoptotisch verlies van gehypertrofieerde cardiomyocyten, vergroting van het
infarct en toename van collageen depositie, wat uiteindelijk kan leiden tot
hartfalen. De sponsor heeft recent de hypothese opgesteld dat het verlies van
de cardiomyocyten te wijten is aan het tekort schieten van het endogene vaatbed
in de perfusie van het geinfarceerde hart. Voldoende aanvoer van zuurstof en
voedingsstoffen is nodig voor het overleven van de cellen.
Vasculair netwerk formatie is het eindresultaat van een complex proces dat
begint in de prenatale periode met inductie van vasculogense. Cellen die kunnen
differentiëren in endotheel en gladde spiercelelementen bestaan ook in het
volwassen beenmerg. Deze cellen kunnen vasculogenese in ischemische weefsels
induceren. De sponsor heeft een specifieke populatie van beenmerg mesenchymale
voorlopercellen (MPC) geïdentificeerd welke een fenotype en karakteristieken
hebben van een vasculaire pericyte voorloper cellen. Deze cellen vormen de
bouwstenen voor arteriogenese. Recent onderzoek suggereert dat een tweede
compensatoir mechanisme van de levensvatbare cardiomyocyten proliferatie en
regeneratie is na schade. Hierdoor is het theoretische mogelijk dat een verdere
toename van het capillaire vaatbed leidt tot een toename van regeneratieve
capaciteit van de cardiomyocyt wat weer kan leiden tot verbetering van cardiale
functie.
Toediening van MPCs resulteerde in een significante verbetering in verscheidene
parameters van myocardiale functie in een rattenmodel van acuut myocardinfarct.
Epicardiale injectie van resulteerde in een dosis-afhankelijke arteriogenese in
het ransgebied van het infarct. De verhoogde arteriogenese hing samen met een
echocardiografische verbetering van de ejectiefractie met daarbij een herstel
van de contractiliteit en eind diastolisch volume. Tevens scheiden MPCs diverse
paracriene factoren uit die kunnen bijdragen aan directe transdifferentiatie
van de MPCs.
Het gebruik van off-the-shelf allogene MPCs van gezonde donoren vereist
beenmergpunctie bij de ontvanger geen proces van celkweek. De cellen kunnen
direct geïnfundeerd worden na het openen van de aangedane coronair arterie.
Door het gebruik van donorcellen is geen tweede catheterisatie, opname in het
ziekenhuis of anaesthesie noodzakelijk. De therapie kan gegeven worden zonder
vertraging van dagen of weken doordat het opkweken van cellen niet nodig is.
In eerdere klinische trial heeft de sponsor aangetoond dat MPC behandeling
veilig is en de cardiale functie kan verbeteren. In deze studie wordt voor het
eerst gebruik gemaakt van intracoronaire infusie van een off-the-shelf
stamcelproduct na een standaard behandeling van PCI na een myocardinfarct. De
sponsor onderzoekt een behandeling die de voortgang van hartfalen tegen gaat en
verbetering van overleving en kwaliteit van leven tot gevolg heeft.

Het primaire doel van deze studie is het bepalen van de veiligheid en de
haalbaarheid van infusie van intracoronaire allogene, immuno-geselecteerde, van
beenmerg afgeleide Stro3 mesenchymale voorloper cel (MPC) in de behandeling van
patiënten met ST-elevatie myocardinfarct (STEMI) die een PCI van de LAD hebben
ondergaan.

De secundaire doelstellingen zijn
- Bepalen van het effect van intracoronaire afzetting van allogene,
immunogeselecteerde, van beenmerg afgeleide Stro3 MPC's op de vermindering van
de infarctgrootte bij de behandeling van proefpersonen met STEMI die een
primaire PCI van de LAD-kransslagader ondergaan.
- Bepalen van een **dosis-respons effect van via intracoronaire infusie
geleverde MPC's bij de behandeling van patiënten met een voorwand STEMI op LV
remodelling, microvasculaire obstructie en de relatie tussen tijd van aanvang
van ischemische symptomen tot de primaire PCI.
-Het verkennen van verdere functionele en klinische effecten van MPC's in
STEMI.

Dit is een fase 2, prospectief, dubbelblind gerandomiseerd,
placebo-gecontroleerd onderzoek.
Ongeveer 105 patiënten met een de-novo acuut voorwandinfarct zullen in ongeveer
25 centra wereldwijd gerandomiseerd worden. Als de patiënt in aanmerking komt
om aan dit onderzoek deel te nemen dan zal hij/zij door de onderzoeksarts
worden onderzocht, na het tekenen van een informed consent form. Aansluitend
aan de dotterprocedure zal de patiënt gerandomiseerd worden in één van de
volgende behandelingsarmen: placebo, 12.5 miljoen MPC*s of 25 miljoen MPCs. Er
zullen ofwel stamcellen van een donor of een niet actieve stof door de katheter
in de kransslagader die het beschadigde gedeelte van het hart van bloed
voorziet, worden geïnjecteerd. Voorafgaand aan, tijdens en na infusie zal een
bolus van glyceryl- trinitraat (GTN)/nitroglycerine (NTG) (100-200 mcg) worden
toegediend.
Alle patiënten ondergaan tijdens het onderzoek de volgende procedures:
lichamelijk onderzoek, bloedafname, telemetrie, holter, ECG, ECHO
De standaard tijd dat een patiënt met een hartinfarct opgenomen blijft in het
ziekenhuis is ongeveer 7 dagen. Deze tijd zal niet langer worden door deelname
aan dit onderzoek.
Er zullen verschillende comités betrokken zijn bij het onderzoek om de
voortgang en veiligheid van het onderzoek te monitoren.

Intracoronaire infusie van Stro-3 mesenchymale voorloper cellen na revascularisatie van de behandelde kransslagader door middel van PCI

Bekende en verwachte RISICO'S
Er zijn bepaalde bekende en verwachte risico*s die verband houden met producten
die worden gebruikt bij de productie van Revascor. Verder dient er rekening
gehouden worden met de verwachte risico's van hartkatheterisatie, cMRI,
echocardiografie en bloedafname. Deze risico's worden beschreven in de volgende
paragrafen.

1 Reactie op foetaal kalfsserum of anti-muis antilichaam
Voor het proces van immunoselectie van de allogene Mesenchymale voorloper
cellen, wordt gebruik gemaakt van een muis-antihumaan antilichaam. In het cel
expansie-proces, wordt foetaal kalfsserum gebruikt. Gebaseerd op deze 2
processen zullen personen die bekend zijn met overgevoeligheid voor muizen en /
of producten van runderen uitgesloten worden van deelname aan het onderzoek.
Aanvaardbare studie kandidaten zullen wel de toediening ondergaan maar zij
zullen gecontroleerd worden op eventuele reacties van deze antistoffen. Het
risico van sensibilisatie van deze samenstelling is onbekend, maar zal naar
verwachting uiterst zeldzaam voorkomen. Indien overgevoeligheid optreedt,
kunnen verdere behandelingen waarin producten geproduceerd in runderen of
muizen niet meer aan de proefpersoon toegediend worden.

2 Reactie op dimethylsulfoxide

Dimethylsulfoxide 7,5% wordt gebruikt als onderdeel van het Revascor
cryopreservatie proces. De therapeutische en toxische effecten van DMSO zijn
snelle penetratie en een betere penetratie van andere stoffen door biologische
membranen en verminderen van vrije radicalen. Verder heeft het effecten op
bloedstolling, anticholinesterase activiteit en DMSO-geïnduceerde afgifte van
histamine door mestcellen. De systemische toxiciteit van DMSO wordt beschouwd
als laag. De DMSO blootstelling in deze therapie is minimaal en wordt lokaal
toegepast. Patiënten met overgevoeligheid voor DMSO worden uitgesloten van de
studie. Hoe weet je dit?

3 Potentiële celbesmetting
Revascor is een allogeen, immuungeselecteerde, ex vivo geëxpandeerd cel
product, dat het potentieel het risico heeft om besmet raken en vervolgens
mogelijk infecties kan veroorzaken in de proefpersoon ten tijde van de
chirurgische implantatie. Dit risico is sterk geminimaliseerd door het gebruik
van een Good Manufacturing Practice (GMP)-compliant productiefaciliteit.
Voorafgaand aan de release van Revascor van de GMP-faciliteit worden er strenge
screening tests voor multiple infecties agens uitgevoerd om bevestigen dat er
geen besmet product wordt vrijgegeven. Zoals met elk bloed of
beenmerg-afgeleide biologisch agens, bestaat er een kans op een infectie met
een onbekend pathogeen.

4 Potentiële ontstekingsreacties
De toediening van allogene MPC kan mogelijk leiden tot een immunogeen en / of
ontstekingsreactie tegen de allogene donor cellen en / of producten die
gebruikt zijn bij productieproces. Tot op heden zijn er geen klinische
symptomen geassocieerd met de ontwikkeling van antilichamen tegen HLA, rund-,
of muizen eiwitten. Onderzoekspersonen zullen worden gecontroleerd op deze
reacties door het uitvoeren van antilichamen screeningtests aan HLA-, rund-, en
muizen antilichamen op de aangewezen follow-up bezoeken.

5 Mogelijke effecten van cellen op Foetus

Vanwege mogelijke of onbekende bijwerkingen van de studie op de groei en
ontwikkeling van de foetus, moet, wanneer de proefpersoon een vrouw is van
vruchtbare leeftijd, een serum zwangerschapstest afgenomen worden en negatief
zijn voor toetreding tot de studie. Mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd
dienen een adequate anticonceptie methode (hormonale of barrière methode of
onthouding) toe te passen vanaf het moment van screening tot 16 weken na de
ingreep.
In het geval dat de proefpersoon zwanger wordt tijdens de studie, moet de
hoofdonderzoeker onmiddellijk de Clinical Research Associate en de Sponsor's
Medical Monitor op de hoogte brengen over de zwangerschap en dit rapporteren in
de AE CRF. Bovendien moet de hoofdonderzoeker verslag uitbrengen aan de Sponsor
over het verloop van de zwangerschap, inclusief perinatale en neonatale
uitkomst. De proefpersoon zal verder worden gevolgd gedurende de studieduur van
36 maanden.

6 Cardiale procedures risico's en complicaties

6.1 Hartkatheterisatie en PCI

Het risico op een complicatie tijdens de hartkatheterisatie is over het
algemeen veel lager dan 1%.
Enkele van de mogelijke complicaties tijdens de hartkatheterisatie kan zijn:
overlijden MI, beroerte en transient ischaemic attack, vasculaire complicaties
zoals, hematomen, acute trombose, distale embolisatie, pseudo aneurysma,
arterioveneuze fistel; hartritmestoornissen; perforatie van het hart of de
grote vaten; allergische reacties; atheroembolism; acuut nierfalen; infectie;
blootstelling aan straling.
Mogelijke complicaties meer in het bijzonder in verband met stenting zijn het
niet ontplooien van een stent en stent trombose zijn.
Het contrastmiddel geïnjecteerd tijdens deze procedures kan leiden tot een
gevoel van warmte en / of pijn. Andere bijwerkingen ervaren door <1% van de
patiënten omvatten onder andere galbulten, niezen, hoesten, hypotensie,
hypertensie, ritmestoornissen, angina pectoris, rillingen, flauwvallen, angst,
verwarring, wazig zicht, hoofdpijn, koorts en koude rillingen.


6.2 cMRI
De MRI-scan zelf is pijnloos, maar het kan ertoe leiden dat sommige mensen een
gevoel van claustrofobie ervaren.
Er is een klein risico op een allergische reactie op de contraststof.
MRI kan worden verricht met een dipyrdamole of adenosine en zowel de oorzaak
coronaire vasodilatatie daarom kunnen sommige voorbijgaande bijwerkingen
veroorzaken.
De meest voorkomende bijwerkingen van dipyridamol toediening zijn pijn op de
borst en hoofdpijn. De meest voorkomende bijwerkingen van adenosine toediening
zijn pijn op de borst, hoofdpijn, kortademigheid en opvliegers. Daarnaast
zelden misselijkheid, lage bloeddruk, en hartblok.

6.3 Echocardiogram
Zelden, sommige patienten klagen over ongemak op de huid waar de echoprobe
tegen de borst gedrukt wordt door de technicus.

6.4 Elektrocardiogram
Het ECG is veilig, geen bijwerkingen bekend. Soms zijn er klachten dat de
stickers lichte irritatie van de huid veroorzaken.

7 Bloedafname
De risico's voor bloedafname zijn zeldzaam maar mogelijk : pijn bij inbrengen
van de naald, bloeden, blauwe plekken of een hematoom op de plaats van het
aanprikken, schade aan de omliggende weefsels of zenuwen, flauwvallen,
misselijkheid en braken.
In totaal wordt er ongeveer 81 ml bloed afgenomen tijdens dit onderzoek:
Baseline: 11 ml
Visite 3: 2 ml
Visite 4: 2 ml
Visite 5: 2 ml
Visite 6: 9 ml
Visite 7-12: 11 ml