Fase I studie om de veiligheid te onderzoeken van de combinatie indometacine en twee platinum bevattende chemotherapie regimes bij patiënten met gevorderde kankers.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire eindpunt: Veiligheid van de combinatie van platinum bevattende
chemotherapie en indomethacine.
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten: farmacodynamiek van de combinatie van platinum
bevattende chemotherapie en indomethacine. Werkzaamheid. Verdraagzaamheid .
Achtergrond van het onderzoek
Mesenchymale stamcellen (MSC) zijn aanwezig in de circulatie van
kankerpatiënten en worden aangetrokken naar stroma van zowel de primaire tumor
en metastase. Uit recent preklinisch onderzoek is gebleken dat in reactie op
platinum bevattende chemotherapie, MSC's twee specifieke platina-geïnduceerde
vetzuren (PIFAs) uitscheiden die resistentie veroorzaken tegen een breed
spectrum van chemotherapieën. De uitgescheiden PIFAs zijn het vetzuur
oxo-heptadecatetraenoic zuur (KHT) en het omega-3-vetzuur hexadecatetraenoic
zuur (16:4). Deze PIFAs worden geproduceerd via de COX-1 pathway. COX-remmers,
waaronder indomethacine, maar niet 'selectieve COX-2 remmers', voorkomen dat de
MSC geïnduceerde resistentie ontstaat en verbeteren chemotherapie werkzaamheid
in preklinische studies.
Doel van het onderzoek
Fase I studie om de veiligheid te onderzoeken van de combinatie indometacine en
twee platinum bevattende chemotherapie regimes bij patiënten met gevorderde
kankers.
Onderzoeksopzet
Deze fase I, dosis-escalatie studie voor de combinatie van platinum bevattende
chemotherapie en indomethacine bestaat uit twee armen:
arm I: patiënten die cisplatin in combinatie met gemcitabine of 5-FU krijgen.
arm II: patiënten die CAPOX (oxaliplatine, capecitabine) chemotherapie
ontvangen.
De dosering van indomethacine worden verhoogd in elke arm een maximum van 225
mg per dag in een 3 +3 ontwerp.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Alle patiënten krijgen hun eerste chemotherapie cyclus volgens standaard zorg zonder toevoeging van indometacine. Als er geen toxiciteit, zoals gedefinieerd in protocol tabel 3.1.1 wordt waargenomen zal indometacine oraal worden toegediend 8 dagen rond de chemotherapie infusie van de tweede cyclus en daarna, te beginnen 2 dagen voor tot 5 dagen na. De dosering van indometacine worden geëscaleerd tussen cohorten als er geen DLT criteria behaald worden. De indomethacine begindosis in de eerste groep wordt driemaal 25 mg per dag en verhoogd in het tweede cohort naar driemaal 50 mg per dag, en in het derde cohort naar 3 x 75 mg per dag. Alle patiënten zullen proton pomp remming (PPI) gebruiken vanaf 1 week voor aanvang van de 2e cyclus en blijven blijven dit gebruiken gedurende de rest van de studie om maag ulcera te voorkomen. Ieder cohort bestaat uit 3 patiënten, dat kan worden uitgebreid tot 6 patiënten op indicatie volgens 'dose escalation rules'.
Inschatting van belasting en risico
Potentiële risico's:
De potentiele risico's komen waarschijnlijk voort uit de bekende toxiciteit
van cisplatin, oxaliplatin en indomethacine en een mogelijke verhoging van deze
toxiciteiten door de combinatie van de stoffen.
Zowel cisplatin, oxaliplatin en indomethacine zijn geregistreerd in Nederland
en de toxiciteitsprofielen, contra-indicaties en interacties zijn uitvoerig
onderzocht en beschreven.
De afdeling Medische Oncologie heeft ruime ervaring met de toediening van
cisplatine en oxaliplatine. Indomethacine veelgebruikt geneesmiddelen voor een
groot aantal indicaties in en buiten het ziekenhuis.
Door de combinatie van beide middelen kan het risico op nefrotoxiciteit
(voornamelijk bij cisplatin), beenmergsuppressie, en gastro-intestinale
bijwerkingen worden verhoogd. Dit wordt zorgvuldig gecontroleerd zoals
beschreven in protocol hoofdstuk 7.4.2.
Er dient te worden opgemerkt dat indomethacine alleen 8 dagen van elke cyclus
wordt toegediend, gewoonlijk, bijvoorbeeld bij patiënten met reumatoïde
artritis, wordt indomethacine gedurende langere tijd gebruikt.
Potentiële voordelen:
Op basis van de pre0klinische studieresultaten, zoals beschreven in de
inleiding van het protocol, zou het kunnen dat de toevoeging van indometacine
de chemotherapie effectiviteit zal vergroten en resistentie zal voorkomen.en
daardoor zal leiden tot een verbeterde progressievrije en totale overleving .
Concluderend, de preklinische gegevens tot nu toe geven aanwijzingen voor een
gunstig effect van de toevoeging van indometacine aan cisplatin of oxaliplatin
bevattende chemotherpie. De beschikbare preklinische en klinische gegevens van
de veiligheid van de combinatie van deze twee middelen geven het vertrouwen dat
deze proef veilig kan worden uitgevoerd.
Publiek
Heidelberglaan 100
Utrecht 3584 CX
NL
Wetenschappelijk
Heidelberglaan 100
Utrecht 3584 CX
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Patienten met histologisch bewezen maligniteit die gemcitabine of capecitabine/5-FU krijgen met cisplatin (cisplatin dosering range 60 - 80 mg/m2 (arm 1), of CAPOX (oxaliplatin, capecitabine) (arm 2) in een driewekelijkse cyclus.
- platinum bevattende chemotherapie naive in de laatste 6 maanden
- Leeftijd * 18 jaar
- Patienten met minstens 1 evaluabele lesie
- WHO 0-1
- Vrouwelijke in de reproductieve leeftijd moeten adequate anti-conceptie gebruiken, een negatieve zwangerschapstest hebben, en mogen geen borstvoeding geven.
- Schriftelijk toestemming (informed consent)
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Bekende of 'verdenking op' allergie of overgevoeligheid voor indometacine of een medicament gegeven in verband met dit onderzoek, in het bijzonder personen die een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op anti-emetica (5-HT3-antagonisten, metoclopramide of corticosteroïden) of acetylsalicylzuur of andere prostaglandine synthethase remmers.
- Symptomatische hersen- of meningeale tumoren
- Patienten met epilepsie waarvoor medicatie noodzakelijk is (zoals steroïden of anti-epileptica).
- Een van onderstaande ernstige en / of ongecontroleerde medische aandoening die deelname aan het onderzoek in gevaar kunnen brengen:
1) Ongecontroleerde hoge bloeddruk, geschiedenis van de instabiele hypertensie, of voorgeschiedenis van slechte compliance van bloeddrukverlagende behandeling
2) Instabiele angina pectoris
3) Symptomatisch congestief hartfalen NYHA-klasse * 3
4) Myocardinfarct * 6 maanden voorafgaand aan inclusie
5) Ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen
- Actieve maagzweer, gastritis, inflammatoire darmziekte.
- Geschiedenis van actieve gastro-intestinale bloeding
- Geschiedenis van de cerebro-vasculaire aandoeningen
- Verhoogde bloedingsneiging
- Chronische nierziekte gedefinieerd als GFR (MDRD) <60 ml / min
- Absolute neutrofielen telling (ANC) <1,5 x 109 / L (<1500/mm3)
- Bloedplaatjes (PLT) <100 x 109 / l (< 100.000 / mm3)
- Hemoglobine (Hb) <6,0 mmol / l (patiënten mogen worden getransfundeerd om een **adequate Hb te bereiken)
- Partiële tromboplastine tijd (PTT)> 1,5 x ULN
- Serum bilirubine> 1,5 ULN
- Aspartaat aminotransferase (AST / SGOT) en alanine aminotransferase (ALT / SGPT)> 3,0 x ULN (> 5 x ULN als levermetastasen aanwezig)
- Patiënten die niet kunnen of willen voldoen aan het protocol
- Chronische behandeling met een corticosteroïd middel (vernevelde corticosteroïden zijn toegestaan)
- Patiënten die radiotherapie ontvangen binnen 4 weken na het begin van de studie
- Patiënten die een experimentele behandling die minder dan 4 weken voor aanvang van de studie.
- Patiënten die Omega-3/omega-6 bevattende producten hebben gebruik, inclusief visolie-producten, minder dan 2 weken voor aanvang van de studie.
- Chronisch gebruik van NSAID's en/of Aspirine en/of andere prostaglandine synthetase remmers.
- Gebruik van anti-stolling.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2012-001860-32-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT01719926 |
| CCMO | NL40487.041.12 |