Het MILO-onderzoek (MEK Inhibitor in Low-grade Serous Ovarian Cancer):
Een multinationaal, gerandomiseerd, open-label fase 3 onderzoek naar MEK162 versus chemotherapie naar keuze van de arts bij patiënten met recurrente of persisterende laaggradige sereuze carcinomen van de eierstokken, de eileiders of het primaire peritoneum

Laaggradige sereuze carcinomen van de eierstokken, eileider en primaire
buikvlies zijn zeldzame tumoren waarvoor de huidige therapieën maar een
beperkte werkzaamheid hebben. Een Fase 2 studie ter evaluatie van de
MEK-inhibitor selumetinib toonde een objectieve respons van 15%, een klinisch
voordeel van 81% en een mediane progressievrije overleving van 11 maanden. Deze
Fase 3 is ontworpen om de doeltreffendheid van de MEK remmer MEK162 bij
patiënten met terugkerende of persisten LGS eierstokkanker, eileider of
primaire buikvlies te evalueren. Voorgaande studies met deze inhibitor bij
patiënten met een andere soort kanker hebben aangetoond dat er meer kans is op
langere progressievrije overleving of langere algemene overleving

De primaire en belangrijske doelstellingen van de studie is:
• Het aantonen van superieure werkzaamheid (langere progressievrije overleving
[PFS - *progression-free survival*]) met MEK162 tegenover de keuze van de arts
voor geselecteerde chemotherapieën (liposomaal doxorubicine, paclitaxel en
topotecan)

Andere secundaire doelstellingen:
• Het verzamelen van bijkomende schattingen voor de werkzaamheid van MEK162
tegenover de keuze van de arts voor geselecteerde chemotherapieën
• Het kenschetsen van het veiligheidsprofiel van MEK162 tegenover de keuze van
de arts voor geselecteerde chemotherapieën
• Het beoordelen van het effect op de algemene gezondheidsstatus van MEK162
tegenover de keuze van de arts voor geselecteerde chemotherapieën
• Het kenschetsen van de farmacokinetiek (FK) van MEK162 in plasma bij deze
patiëntenpopulatie
• Gedurende de crossoverperiode, na falen van de chemotherapie volgens de arts
in de gerandomiseerde periode:
o Vaststellen van de werkzaamheid van MEK162
o Kenschetsen van het veiligheidsprofiel van MEK162
o Beoordelen van het effect op de algemene gezondheidsstatus van
MEK162

Verkennende doelstellingen:
• Het beoordelen van mogelijke voorspellende biomarkers voor de klinische
activiteit van MEK162

Opmerking: Per 1 april 2016 werden screening en randomisatie in de studie
gestaakt.
Deze multinationale, gerandomiseerde, open-label, fase 3-studie evalueert
MEK162 tegenover geselecteerde chemotherapieën volgens keuze van de arts bij
patiënten met LGS carcinomen van de eierstok, de eileider of het primaire
peritoneum en met een recidiverende of persisterende ziekte na ten minste 1
voorafgaande chemotherapie op basis van platina en hoogstens 3 voorafgaande
chemotherapielijnen (zie afbeelding 1). Van patiënten die na een therapie een
CR hebben bereikt en die na de laatste therapie opnieuw kankercellen hebben,
wordt gezegd dat ze een recidiverende ziekte hebben. Persisterende ziekte
verwijst naar het feit dat er tijdens en na de laatste therapie resten zijn van
kankergroei of dat er kankercellen zijn achtergebleven die persisterend zijn.
Deze studie bestaat uit 2 perioden, een gerandomiseerde periode en een
crossoverperiode tot MEK162 behandeling na falen van de
chemotherapiebehandeling volgens keuze van de arts in de gerandomiseerde
periode.

Gerandomiseerde periode
Voorafgaand aan de randomisatie is een centrale pathologische beoordeling nodig
van een gearchiveerd, histologisch tumorstaal van de patiënt dat bij de
screening is genomen zodat de diagnose van LGS carcinoom kan worden bevestigd.
Indien er geen geschikt gearchiveerd tumorstaal beschikbaar is om de diagnose
van LGS carcinoom te kunnen bevestigen, is een tumorbiopsie noodzakelijk met
bijkomende toestemming van de patiënt. Alleen die patiënten bij wie LGS
carcinoom wordt bevestigd aan de hand van de centrale pathologische beoordeling
en die aan alle geschiktheidscriteria voldoen, zullen worden gerandomiseerd.
Alle patiënten moeten volgens het BICR een meetbare ziekte hebben, zoals
gedefinieerd volgens RECIST, versie 1.1.
De patiënten worden gestratificeerd volgens hun laatste platinavrij interval
(PFI - *platinum-free interval*; <= 182 dagen vs. > 182 dagen) en aantal
voorafgaande systemische behandelschema*s (1 à 2 vs. > 2), en worden vervolgens
in een verhouding van 2:1 gerandomiseerd naar MEK162 of chemotherapie volgens
de keuze van de arts (liposomaal doxorubicine, paclitaxel of topotecan).
Platinavrij interval is de periode vanaf de datum van de laatste dosis platina
tot de datum van progressieve ziekte (PD - *progressive disease*) met dat
behandelschema (gedefinieerd als radiologische en/of klinische progressie; een
toename van alleen CA 125 [cancer antigen-125] is niet voldoende) of de start
van een volgende therapie, waarbij wat het eerst voorvalt doorslaggevend is.
Een onderhoudstherapie zonder platina (bv. langere behandeling met taxaan) telt
niet mee als een andere, volgende therapie. Het platinavrije interval voor de
recentste platinatherapie moet worden berekend voordat de randomisatie
plaatsvindt ten behoeve van de stratificatie. Voorafgaande systemische
behandelschema*s bestaan uit zowel chemotherapieën als hormonale therapieën die
op eender welke wijze kunnen zijn toegediend. Ten behoeve van de stratificatie
kan een eerstelijnstherapie bestaan uit een neoadjuvante en adjuvante therapie
en die wordt als 1 voorafgaand systemisch behandelschema beschouwd. Het
randomisatieschema wordt opgesteld en beheerd door een onafhankelijk
statisticus die niet is aangesteld voor ondersteuning van de studie en wordt
geïmplementeerd middels een extern interactief webresponssysteem (IWRS).
Zodra een patiënt gerandomiseerd is, worden de werkzaamheid, veiligheid en
algemene gezondheidsstatus op bepaalde tijdpunten beoordeeld. Het tumorweefsel,
indien beschikbaar na de centrale pathologische beoordeling en met toestemming
van de patiënt, wordt beoordeeld voor mutaties en variaties in kopienummer in
kankergeassocieerde (inclusief RAS/RAF) en
chemotherapie/metabolisme-gerelateerde genen. Met toestemming van de patiënt
kan het tumorweefsel ook worden geanalyseerd voor verkennende biomarkers.
Bovendien worden bij een subgroep van patiënten die naar MEK162 zijn
gerandomiseerd vóór en na de dosis bloedstalen afgenomen op bepaalde dagen,
opdat de FK van MEK162 in plasma kan worden bepaald bij deze
patiëntenpopulatie. Bij diezelfde subgroep van patiënten wordt, met toestemming
van de patiënt, ook een bloedstaal vóór toediening van de dosis afgenomen voor
analyse van genetische varianten van het UDP glucuronosyltransferase
(UGT)1A1-gen zodat het effect kan worden onderzocht van de genetische variant
UGT1A1 bij blootstelling aan MEK162. Met toestemming van de patiënt kunnen deze
bloedstalen ook worden geanalyseerd voor verkennende biomarkers.
Volgens protocolversie 6 (datum 15 maart 2017) wordt de BICR-evaluatie van
tumorbeoordelingen niet langer uitgevoerd; Tumorbeoordelingen in zowel de
gerandomiseerde als cross-over periode zullen door de onderzoekscentra worden
uitgevoerd volgens lokale standaarden. Resultaten van de tumorbeoordelingen
worden alleen in patiëntendossiers bewaard en worden niet meer in de eCRFs
ingevoerd. Alle laboratoriumonderzoeken worden uitgevoerd door een centraal
laboratorium en door het plaatselijke laboratorium als er sneller resultaten
nodig zijn om een beslissing te nemen met betrekking tot de behandeling of voor
de veiligheid van de patiënt.
Alle patiënten worden tot ongeveer 30 dagen na de laatste dosis van het
studiegeneesmiddel opgevolgd voor de veiligheid. Na de opvolgingsperiode voor
de veiligheid zullen de patienten uit het onderzoek worden gehaald.

Crossoverperiode
Per protocol versie 6, crossover van de chemotherapiebehandeling volgens keuze
van de arts naar MEK162 behandeling is niet meer toegestaan.
Voor de studie is er een onafhankelijke commissie die de gegevens controleert
(DMC - *Data Monitoring Committee*) die de veiligheidsgegevens regelmatig zal
controleren en de tussentijdse werkzaamheidsanalyse zal uitvoeren. Een
tussentijdse werkzaamheidsanalyse voor futiliteit zal worden uitgevoerd na een
vooraf bepaald aantal voorvallen.

Patiënten die gerandomiseerd zijn naar een behandeling met MEK162 nemen vanaf dag 1 en zonder onderbreking tweemaal daags (b.i.d.) 45 mg oraal (p.o.) met water in. Patiënten moeten nuchter zijn vanaf 2 uren vóór elke dosis tot 1 uur erna. Patiënten die gerandomiseerd zijn naar de groep met chemotherapie volgens keuze van de arts krijgen een van de volgende therapieën, indien die binnen het betreffende land beschikbaar is en goedgekeurd is voor de behandeling van eierstokkanker: • liposomaal doxorubicine 40 mg/m2 intraveneus (i.v.) op dag 1 van elke cyclus van 28 dagen; • paclitaxel 80 mg/m2 i.v. op dag 1, 8 en 15 van elke cyclus van 28 dagen; • topotecan 1,25 mg/m2 i.v. op dag 1 tot en met 5 van elke cyclus van 21 dagen. Patiënten die gerandomiseerd zijn naar de groep met chemotherapie volgens keuze van de arts dienen een therapie te krijgen die de onderzoeker geschikt acht met inachtneming van de medische voorgeschiedenis en voorafgaande behandeling(en) van de patiënt en andere relevante factoren. Minstens 3 dagen vóór de randomisatie moet de onderzoeker zeggen welke chemotherapie de arts kiest voor de patiënt als de patiënt deze behandelingsgroep bij de randomisatie toegewezen kreeg. Patiënten moeten binnen 5 dagen na de randomisatie hun eerste dosis van het studiegeneesmiddel krijgen. Primary: • Progression-free survival as determined by the blinded independent central review (BICR). The local Investigator assessments will be used as supportive analyses Key Secondary: • Overall survival Patiënten krijgen premedicatie voorafgaand aan het infuus van de chemotherapie, in overeenstemming met de zorgstandaard van de instelling. In overeenstemming met de zorgstandaard van de instelling kunnen er hematologische groeifactoren worden gegeven. Indien nodig kan de dosis van het studiegeneesmiddel van een patiënt worden verlaagd of onderbroken volgens de aanpassingen van behandeling die in het protocol zijn vastgelegd.

Het voordeel van deze behandeling is de toename van de progressie-vrije
overleving van de patient.