De effecten van propranolol op angst voor het verwijderen van een gebitselement: Een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbel-blinde, parallelle klinische studie

Een extractie wordt gezien als de meest angstwekkende chirurgische procedure in
de mondziekten, kaak- en aangezichtschirurgie (Earl, 1994; Oosterink, de Jongh,
Aartman, 2008; Yusa et al., 2004). In een recente studie, waarin patiënten
prospectief werden gevolgd tot 4 weken na de verstandskiesverwijdering, bleken
postoperatieve niveau*s van tandartsangst significant gerelateerd te zijn aan
het niveau van ervaren akeligheid (d.w.z. pijn, angst of emotionele
ontregeling) tijdens de behandeling (De Jongh et al., 2008). Verder doen de
resultaten vermoeden dat, of een verstandskiesverwijdering zal resulteren in
een langdurig verhoogd niveau van angst, grotendeels afhangt van de mate van
eerdere blootstelling aan aversieve tandheelkundige situaties. De combinatie
van frequentie van eerdere blootstelling aan stressvolle tandheelkundige
gebeurtenissen en preoperatief angstniveau, bleken het niveau van angst 4 weken
na de behandeling significant te voorspellen (71% verklaarde variantie). Acht
procent van de patiënten ontwikkelden symptomen die pasten bij de diagnose
posttraumatische stressstoornis (PTSS), een psychische aandoening die in het
algemeen wordt gezien als een reactie op levensbedreigende gebeurtenissen,
zoals het slachtoffer zijn van een verkrachting, mishandeling, of blootstelling
aan een ramp (American Psychiatric Association, 2000). Uit eerder onderzoek
komt naar voren dat de ernst van PTSS-symptomen, gemeten 4 weken na een
verstandskiesverwijdering, significant samenhing met pijnscores tijdens de
behandeling. Dit suggereert dat de beleving van pijn het risico op het
ontwikkeling van een angststoornis verhoogt. Met andere woorden, akelige of
traumatische ervaringen maken patiënten mogelijk kwetsbaar, en vergroten
daardoor het risico op langdurige tandartsangst en trauma-gerelateerde
symptomen.
Aanwijzingen voor de notie dat blootstelling aan ingrijpende ervaringen het
risico op het ontwikkelen van tandartsangst verhoogt, is afkomstig van studies
die laten zien dat de meerderheid van de angstige tandartspatiënten aangeeft
ooit één of meerdere angstaanjagende tandheelkundige behandelingen te hebben
meegemaakt, die het begin van hun tandartsangst of fobie zouden kunnen
verklaren (Locker, Liddell, Dempster, & Shapiro, 1999; De Jongh, Fransen,
Oosterink-Wubbe & Aartman, 2006). Uit eerder onderzoek komt naar voren dat van
een brede reeks aan akelige gebeurtenissen, het hebben ervaren van gevoelens
van hulpeloosheid de beste predictor is voor het ontwikkelen van pathologische
vormen van tandartsangst (Oosterink, De Jongh & Aartman, 2009).
Het feit dat mensen van nature geneigd zijn zeer negatieve beelden en
disfunctionele cognities van dergelijke gebeurtenissen te construeren (De Jongh
& Ter Horst, 1993; De Jongh et al., 1994), verklaart waarom een gedeelte van de
fobische populatie, net als mensen met een PTSS, last heeft van excessieve,
angstwekkende herinneringen aan dit type van gebeurtenissen (De Jongh, Aartman
& Brand, 2003). Onderzoek laat zien dat zulke herinneringen niet alleen
moeilijk te onderdrukken zijn (De Jongh et al., 1996; Muris et al., 1998), maar
ook de confrontatie met een fobische stimulus herinneringen aan
stimulus-geassocieerde angstherinneringen kan uitlokken, met een sterke
fysiologische respons (Cuthbert et al., 2003; Foa & Kozak, 1986; Lang, 1985).
Beelden van eerdere stressvolle gebeurtenissen, en daarmee geassocieerde
negatieve cognities, blijken niet alleen te worden uitgelokt door een directe
confrontatie met een voor hen fobisch object of situatie, maar ook in
anticipatie op een dergelijke gebeurtenis, en kunnen bovendien spontaan
voorkomen (De Jongh, Fransen, Oosterink-Wubbe & Aartman, 2006). Het is
daarnaast niet ondenkbaar dat elke reactivatie van een dergelijke aversieve
ervaring op zich het aversieve geheugennetwerk opnieuw bekrachtigt (De Quervain
& Margraf, 2008). Dit wil zeggen dat de activatie van aversief geheugen niet
alleen een rol speelt in de symptomatologie van angsten en fobieën, maar ook in
het proces dat bijdraagt aan het in standhouden, en het verergeren, van deze
symptomen.
De afgelopen eeuw is er veel vooruitgang geboekt ten aanzien van het begrijpen
van het proces van *consolidatie* en *herconsolidatie* van herinneringen
(Cahill & McGaugh, 1998; Lechner et al., 1999). In dit proces is een
hersenstructuur genaamd de amygdala cruciaal, aangezien deze betrokken is bij
de formatie van verhoogd declaratief geheugen voor emotioneel beladen
gebeurtenissen (Cahill & McGaugh, 1998; McGaugh, 2000; Phelps, 2004). In een
bedreigende situatie worden adrenaline en noradrenaline uitgestoten door het
bijniermerg, hetgeen leidt tot orthosympatische activiteit waaronder een
verhoogde hartslag, bloeddruk en zweetproductie. (Nor)adrenaline is ook actief
als neurotransmitter in de hersenen. Dit stresshormoon leidt niet alleen tot
een verhoogde staat van alertheid, maar speelt ook een belangrijke rol in het
proces van emotionele informatieverwerking middels de amygdala (van Stegeren,
2008). Wat minder bekend is, is dat de uitstoot van endogene stresshormonen via
een feedback mechanisme teruggekoppeld wordt naar de amygdala, waarbij de
herinneringen aan de gebeurtenissen die de uitstoot van deze stresshormonen
hebben veroorzaakt door dezelfde stresshormonen worden versterkt (Cahill,
2003). Kortom, naast het verzorgen van een directe reactie op een emotionele
situatie, helpen adrenaline en noradrenaline middels het declaratief geheugen
anticipatoire reacties voor soortgelijke objecten en situaties te verhogen.
Een groot deel van de algemene populatie lijdt aan trauma-gerelateerde
aandoeningen, en de storende gevolgen van de manier waarop herinneringen zijn
opgeslagen. Zowel PTSS als tandartsangst zijn uitstekende voorbeelden van zulke
aandoeningen. Uit prevalentieonderzoek in Nederland blijkt dat PTSS bij 7,4%
van de populatie life-time voorkomt (de Vries & Olff, 2009) en dat 3.7% van de
Nederlanders lijdt aan tandartsfobie (Oosterink-Wubbe, De Jongh & Hoogstraten,
2009). Om dit type van invaliderende psychische aandoeningen effectief te
kunnen behandelen, is het nodig de manier waarop de initiële herinnering is
geëncodeerd te modificeren. Dit zou een type interventie vereisen, die de
humane stressrespons blokkeert of vermindert, omdat dit de reconsolidatie van
de herinnering aan een emotioneel krachtige ervaring zou kunnen helpen om te
zetten in een minder beladen vorm, resulterend in minder herbelevingen en dus
in een verminderde angstrespons. Er zijn aanwijzingen dat de ß-
adrenoreceptorantagonist propranolol hiertoe in staat is (Brunet et al., 2008;
Kindt, Soeter & Vervliet, 2009). Echter, klinische studies naar de effecten van
propranolol op herinneringen van mensen met een fobische angst ontbreken.
Aanwijzingen dat propranolol potentieel de mogelijkheid bezit positieve
effecten te bereiken bij mensen met een angst voor de binnen de tandheelkundige
behandeling gebruikte verdovingsinjecties komt uit een onderzoek waaruit bleek
dat de toediening van propranolol het niveau van toestandsangst tijdens een
tandheelkundige behandeling significant verminderde (Liu, Milgrom & Fiset,
1991). Hoewel deze resultaten op zich veelbelovend waren zijn ze nooit
gerepliceerd. En omdat er geen follow-up was uitgevoerd blijft het onzeker of
de verminderde fysiologische reactie permanent is en in welke mate propranolol
de mogelijkheid bezit om * middels het effect op herinneringen - langdurige
veranderingen in angst voor de tandheelkundige behandeling te bewerkstelligen.

De hypothesen die getoetst worden zijn dat personen die 80 mg propranolol een
uur voorafgaande aan een tand en/of kiesverwijdering, en 40 mg propranolol
direct na deze gebitselementenverwijdering, hebben gekregen, in vergelijking
met personen in de placebocontrolegroep:

1. significant minder toestandsangst rapporteren tijdens de behandeling.
2. significant minder last hebben van toestandsangst in anticipatie op een
volgende afspraak.
3. vier weken na het verwijderen van hun tand of kies significant lager scoren
op een vragenlijst die dispositieangst voor de tandheelkundige behandeling meet.
4. zowel onmiddellijk na de behandeling, als tijdens een vier weken follow-up,
significant minder helderheid, emotionele intensiteit, aversiviteit en
opdringerigheid van de belangrijkste herinnering, die door patiënten wordt
geassocieerd met zijn of haar angst voor kaakchirurgische of tandheelkundige
ingrepen, rapporteren.
5. vier weken na de eerste ingreep significant minder helderheid, emotionele
intensiteit, aversiviteit en opdringerigheid van de herinnering aan deze
gebitselementenverwijdering rapporteren.
6. vier weken na de ingreep significant minder fysiologische arousal (d.w.z.
hartslag, bloeddruk en huidgeleiding) laten zien.
Daarnaast wordt voorspeld dat de reducties ten aanzien van deze variabelen
(verschilscores tussen voormeting en nameting) in de propranololconditie
significant groter zullen zijn dan die van de placebocontrolegroep.

Zeventig patiënten met een bovenmatige angst voor het verwijderen van een
gebitselement worden willekeurig toegewezen aan twee groepen. Beide groepen
krijgen een (reguliere) verwijdering van een tand en/of kies. Eén groep krijgt
een capsule propranolol zowel voorafgaande aan, als na de behandeling, terwijl
de patiënten van de andere groep daarvan niet te onderscheiden placebocapsules
krijgen. Een onafhankelijk onderzoeker die 'blind' is voor de toewijzing aan de
groep beoordeelt alle deelnemers met behulp van de scores op een reeks
gestandaardiseerde uitkomstmaten (o.a. K-ATB, Phobia Checklist, Vragenlijst
Stimulussituaties en de Impact of Event Scale-Revised; voor en na voltooiing
van de gebitselementenverwijdering, en ten slotte vier weken na afloop van de
behandeling (voorafgaande aan de tweede gebitselementenverwijdering).

De patiënten krijgen een uur voorafgaande aan hun behandeling, waarbij een tand of kies wordt verwijderd, 80 milligram propranolol. Dit medicament is een bètablokker waarvan eerder is aangetoond dat het werkzaam is in termen van vermindering van toestandsangst bij mensen die een verdovingsinjectie kregen. Na afloop van de behandeling krijgen de patiënten een tweede dosis van 40 milligram met de bedoeling het effect van propranolol op de herinnering van de behandeling te consolideren.

Propranolol is een relatief veilig middel dat veel wordt voorgeschreven. De
belangrijkste bijwerkingen zijn: maag-darmklachten (misselijkheid, diarree),
vermoeidheid, impotentie, verminderd concentratie- en reactievermogen en
hoofdpijn, en aan de farmacologische werkzaamheid van *-blokkers inherente
bijwerkingen (bronchospasmen, bradycardie, hartblok, hypotensie en
duizeligheid, hartfalen en koude, cyanotische extremiteiten).

Propranolol mag niet gebruikt worden bij patiënten met bronchiaal astma, andere
obstructieve longaandoeningen of bronchospasmen in de voorgeschiedenis. Andere
contra-indicaties zijn overgevoeligheid voor propanolol, bradycardie,
cardiogene shock, hypotensie, metabole acidose, tweede- en derdegraads
AV-blok, sick-sinussyndroom, onbehandeld feochromocytoom, langdurig vasten en
hartfalen. Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven worden
uitgesloten van deelname aan dit onderzoek. Dit geldt voor de gehele
studieperiode.