Een open-label, gerandomiseerd, tweearmig fase I-dosisescalatie-onderzoek ter karakterisering van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en maximaal verdragen dosis van orale BAY 1217389 in combinatie met wekelijks toegediende intraveneuze paclitaxel gegeven in een intermitterend toedieningsschema bij proefpersonen met gevorderde maligniteiten

BAY 1217389 is een krachtige en zeer selectieve remmer monopolaire spindle 1
(Monopolar Spindle 1, MPS1) kinaseactiviteit. Menselijk MPS1 is een serine
threoninekinase, die functioneert als een kernonderdeel van de
spindel-assemblage checkpoint (SAC). SAc is een belangrijk mechanisme van
toezicht dat de bevestiging van de spindle microtubuli naar de kinetochoren van
de chromosomen tijdens de pro-metafase controleert, en de overgangen naar
anafase stopt totdat alle chromosomen gebioriënteerde, volledig bevestigd, en
correct gespannen worden op de metafaseplaat. MPS1 wordt uitgedrukt in de
mitotische fase van de celcyclus in delende cellen. Overexpressie van MPS1 is
waargenomen in verscheidene kankercellijnen en tumorsoorten, zoals long- en
borstkanker.

Gevestigde anti-mitotische geneesmiddelen zoals vinca alkaloïden, taxanen, of
epothilonen activeeren de SAC hetzij bij destabiliseren of stabiliseren van
microtubuli spindel resulteerend in mitose. Langdurige arrestatie in mitose
dwingt een cel in een mitotische verlaten zonder cytokinese, of een mitotische
catastrofe leidend tot celdood. In tegenstelling inactiveren MPS1 remmers de
SAC en versnellen de progressie van cellen door mitose, uiteindelijk
resulterend in ernstige chromosomale missegregation, mitotische catastrofe, en
celdood. Bijgevolg leidt MPS1 remming tot falen van cellen in mitose arrestatie
in reactie op anti-mitotische geneesmiddelen. Zo voerd de combinatie van
microtubuli bemoeiende middelen en MPS1 inhibitie tot sterk toeneemende
chromosomale segregatie fouten en celdood, en vormt dus een efficiënte
strategie voor het selectief elimineren van tumorcellen.

MPS1 Remming in combinatie met microtubule storende middelen word verwacht de
therapeutische effectiviteit van anti-mitotische geneesmiddelen te verbeteren
en paclitaxel weerstand te overwinnen.

Verdere informatie over BAY 1217389 kan worden gevonden in de onderzoeker
brochure (IB).

De primaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:
* Bepalen van de veiligheid, verdraagbaarheid, maximaal verdragen dosis (MTD,
maximum tolerated dose) en aanbevolen fase II-dosis (RP2D) orale BAY 1217389
gegeven in combinatie met intraveneuze (iv) paclitaxel met een intermitterend
toedieningsschema (2 dagen met/5 dagen zonder) bij proefpersonen met gevorderde
maligniteiten.
* Karakteriseren van de farmacokinetiek (PK) van orale BAY 1217389 en iv
paclitaxel.

De verkennende doelstelling van dit onderzoek is:
* Bepalen van de eventuele preliminaire klinische werkzaamheid van orale BAY
1217389 gegeven in combinatie met iv paclitaxel in vergelijking met paclitaxel
alleen.
* Bepalen van de farmacodynamische (PD) doelmodulatie-effecten (daling van
gefosforyleerd met kinetochoren geassocieerd eiwit pKNL1 en potentieel andere
biomarkers zoals activatie van het p53-systeem) van orale BAY 1217389 in
verplichte gepaarde verse tumorbiopten (of in verplichte gepaarde verse
huidpunctiebiopten afhankelijk van de status van de proefpersoon en de
toegankelijkheid van de tumor) afgenomen op dag 2 van cyclus 1 (C1D2) en op
C1D3.
* Evalueren van het effect van orale BAY 1217389 op de activatie van p53 in
bloedmonsters als PD-biomarker (bloedmonsters zullen worden afgenomen als
verplichte procedure voor het controleren van PD-effecten op C1D-4, C1D-3 en
C1D-2).
* Evalueren van het effect van BAY 1217389 op de concentraties van tumoren
afkomstig vrij circulerend desoxyribonucleïnezuur (DNA) in bloedmonsters die
zijn afgenomen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling en op C1D3,
C1D8 en C1D15.

De verwachte gemiddelde steekproefgrootte is maximaal 48 proefpersonen met
solide tumoren. Dit onderzoek zal 2 behandelingsarmen hebben en in dit
onderzoek wordt de combinatie onderzocht van orale BAY 1217389 gegeven in
combinatie met iv paclitaxel met een intermitterend toedieningsschema in
vergelijking met iv paclitaxel alleen. In de standaardbehandelingsarm wordt
wekelijks iv paclitaxel gegeven als monotherapie in cyclus 1. Vanaf cyclus 2
krijgen proefpersonen de combinatietherapie met de dosis orale BAY 1217389 van
hun cohort. In cohort 1 worden de proefpersonen gerandomiseerd tussen
combinatietherapie en monotherapie in cyclus 1 in een toewijzingsverhouding van
1:1. Vanaf cohort 2 worden de proefpersonen gerandomiseerd tussen
combinatietherapie en monotherapie in cyclus 1 in een toewijzingsverhouding van
3:1.

Een behandelingscyclus in dit onderzoek wordt gedefinieerd als een periode van
28 dagen. Op basis van niet-klinische farmacologieresultaten lijkt een
toedieningsschema van 2 dagen met/5 dagen zonder voor orale BAY 1217389
toegediend om de 12±1 uur het meest veelbelovend en dit zal voor dit onderzoek
aanvankelijk worden gebruikt. Als echter op basis van bijv. de aanvankelijke
resultaten met betrekking tot humane veiligheid en verdraagbaarheid, PK of PD
een toedieningsschema met 2 dagen met/5 dagen zonder voor orale BAY 1217389
niet haalbaar is, kan er een alternatief intermitterend toedieningsschema
worden gebruikt. Het alternatieve intermitterende toedieningsschema zal binnen
een 7-daags toedieningsschema blijven, d.w.z. de behandeling zal op minstens 1
dag per week worden toegediend. Paclitaxel wordt eenmaal per week iv toegediend
op D1, D8 en D15 van de 28-daagse cycli. Tijdens de vierde week van elke cyclus
wordt er geen onderzoeksgeneesmiddel toegediend.

Farmacokinetiek
In de experimentele behandelingsarm zullen seriële bloedmonsters worden
afgenomen voor de bepaling van de PK van een enkele dosis en meervoudige doses
BAY 1217389 op respectievelijk C1D-4 en C1D9. Seriële bloedmonsters voor de
bepaling van de PK van een enkele dosis BAY 1217389, paclitaxel en 6-α-
hydroxy-paclitaxel in de experimentele behandelingsarm zullen worden afgenomen
op C1D8. In beide behandelingsarmen zullen seriële bloedmonsters voor de
bepaling van de PK van paclitaxel en 6-α-hydroxy-paclitaxel worden afgenomen op
C1D1. Verder zullen bloedmonsters worden afgenomen op D1, vóór toediening en 2
uur na toediening van BAY 1217389 in cycli met een even nummer (d.w.z. cycli 2,
4 en 6) voor het controleren van de PK van BAY 1217389.

Bepaling van de MTD
Cohorten proefpersonen zullen worden ingeschreven op adaptieve
dosisescalatiewijze. Elk cohort zal 3 proefpersonen omvatten in de
experimentele behandelingsarm die orale BAY 1217389 krijgt in combinatie met iv
paclitaxel. In het eerste cohort zullen 3 verdere proefpersonen worden
ingeschreven in de standaardbehandelingsarm diealleen iv paclitaxel krijgt. In
alle volgende cohorten zal er slechts 1 proefpersoon worden ingeschreven in de
standaardbehandelingsarm die alleen iv paclitaxel krijgt.

Vanaf cohort 2 zullen alle proefpersonen worden gerandomiseerd tussen
combinatietherapie of monotherapie in cyclus 1. Het doel van de dosisescalatie
is het bepalen van de MTD van de combinatietherapie met orale BAY 1217389 en iv
paclitaxel. De dosisescalatie zal gebaseerd zijn op de dosisbeperkende
toxiciteiten (DLT's, dose-limiting toxicities) die zijn gemeld tijdens cyclus
1. De MTD wordt gedefinieerd als de hoogste dosis die kan worden gegeven zodat
het DLT-percentage van de combinatietherapie niet meer dan 10% hoger is dan het
cumulatieve DLT-percentage van de standaardmonotherapie in alle eerdere
cohorten en het huidige cohort.

Elk cohort zal worden geëvalueerd nadat alle proefpersonen de eerste 28 dagen
van de behandeling hebben voltooid (hiernaar zal vervolgens worden verwezen als
"cyclus 1") of de behandeling voortijdig hebben beëindigd.

De veiligheidscontrole zal plaatsvinden door middel van regelmatige
telefoonconferenties met deelname van de onderzoekers en de sponsor.

Op het moment van de dosisescalatie wordt de beschikbare klinische veiligheids-
en PK-informatie besproken in een telefoonconferentie door de betrokken
onderzoekers en vertegenwoordigers van de sponsor, waaronder de medisch
deskundige van het onderzoek, evenals vertegenwoordigers van andere klinische
medewerkers en indien nodig verdere medewerkers. Tijdens deze
telefoonconferentie zal worden beoordeeld of dosisescalatie kan plaatsvinden
als gepland. Dosisescalatie voor volgende cohorten zal pas worden overwogen na
volledige evaluatie van ten minste de veiligheidsgegevens van cyclus 1 van het
vorige cohort.

NA

BAY 1217389:
Op basis van dierstudies kan BAY 1217389 elk of sommige van de volgende
bijwerkingen veroorzaken:
• Afname van de bloedcellen (witte bloedcellen, rode bloedcellen,
bloedplaatjes), wat infectie, bloedingen en blauwe plekken kan veroorzaken
• Misselijkheid, braken, mondzweren
• Symptomen van verstoorde spijsvertering zoals buikpijn, winderigheid, een
opgeblazen gevoel (opgezette buik), diarree en vies ruikende, vettige ontlasting
Paclitaxel:
Vaak voorkomende bijwerkingen in verband met paclitaxel zijn:
• Haaruitval
• Misselijkheid, braken en diarree
• Allergische reacties zoals opvliegers, huiduitslag, jeuk en andere algemene
infecties
• Veranderingen in de frequentie of het ritme van de hartslag, hoge of lage
bloeddruk
• Afname van de bloedcellen (witte bloedcellen, rode bloedcellen,
bloedplaatjes), wat infectie, bloedingen en blauwe plekken kan veroorzaken
• Gevoelloosheid en/of tintelingen in handen en/of voeten, spier- en
gewrichtspijn
• Pijnlijke mond en tong
• Verhoogde temperatuur
• Tijdelijke veranderingen van de nagels en huid
• Pijn, zwelling en mogelijk loslaten van de huid op de plaats van de injectie
• Ontsteking van een ader (komt minder vaak voor)
• Pijn in de borstkas en/of kortademigheid (kan voorkomen als u wordt behandeld
met andere chemotherapeutische middelen en/of radiotherapie)
• Darmstoornissen, buikpijn, toegenomen zweten, en pijn in de ledematen
Zelden voorkomende bijwerkingen in verband met paclitaxel kunnen bestaan uit:
• Uitdroging en anafylaxie (zwelling van gezicht/keel, piepende ademhaling, een
flauw gevoel en kortademigheid)
• Rillingen en rugpijn in verband met allergische reactie
• Longontsteking en andere longaandoeningen.
• Zwelling en/of zwakte in de handen en/of voeten
• Peritonitis (ernstige buikpijn)
• Hartfalen komt zelden voor en treedt meestal op bij patiënten die zijn
behandeld met andere chemotherapie, zoals een antracycline of trastuzumab
Zeer zelden voorkomende bijwerkingen in verband met paclitaxel kunnen bestaan
uit:
• Ernstige infecties
• Stoornissen in het gezichtsvermogen en het gehoor
• Vertigo (duizeligheid)
• Ernstige allergische reacties die fataal kunnen zijn
• Huiduitslag op de ledematen, handen, voeten en mond
• Verwardheid, flauwvallen, epileptische aanvallen, gebrek aan coördinatie en
andere effecten op de hersenen
• Leverstoornissen, afwijkende laboratoriumuitslagen voor nierfunctietests
• Verlies van eetlust (anorexie), gewichtsverlies en verstopping (obstipatie)
• Zwakte, problemen met de bewegingscoördinatie
• Effecten op het gehoor en/of evenwicht
• Snelle hartslag
De meeste van deze bijwerkingen zullen tijdens de behandeling optreden en
kunnen tijdens de behandeling verdwijnen naarmate uw lichaam zich aan het
medicijn aanpast. Uw onderzoeksarts kan u mogelijk vertellen hoe sommige van
deze bijwerkingen kunnen worden voorkomen of verminderd. Vertel het aan uw
onderzoeksarts als u deze of andere bijwerkingen opmerkt tussen
behandelingskuren of nadat uw behandeling is afgelopen. Als één van deze
bijwerkingen ernstig wordt, dient u dit onmiddellijk aan uw onderzoeksarts te
vertellen.
BAY 1217389 + paclitaxel
De combinatie van paclitaxel en BAY 1217389 is niet eerder bij mensen
onderzocht en wanneer deze medicijnen samen worden gegeven kunnen bijwerkingen
(waaronder allergieën en wisselwerkingen) optreden die nu nog niet bekend zijn.
Het combineren van geneesmiddelen kan onverwachte bijwerkingen veroorzaken, of
kan de kans op bekende bijwerkingen van paclitaxel veranderen en kan deze
wijwerkingen verergeren. De eerste klinische gegevens duiden erop dat de
combinatie van BAY 1217389 en paclitaxel de kans van verhogen op neutropenie
(afname van het aantal neutrofielen, een type witte bloedcellen) en febriele
neutropenie (koort die gepaard gaat met een lage concentratie neutrofielen,
meestal als gevolg van infectie). Er bestaat ook een kans dat het
onderzoeksgeneesmiddel BAY 1217389 het kankerbestrijdende vermogen van
paclitaxel vermindert. Daarom is het belangrijk dat u de onderzoeksarts/het
onderzoekspersoneel op de hoogte brengen van eventuele nieuwe symptomen die u
krijgt, ook als u niet denkt dat deze verband houden met de onderzoeksmedicatie.
Het is nog niet bekend of het onderzoeksgeneesmiddel schadelijk kan zijn voor
een ongeboren kind. Waneer u aan dit onderzoek wil deelnemen, mag u niet
zwanger worden of als man zwangerschappen veroorzaken. U moet akkoord gaan met
het gebruik van geschikte anticonceptie (zoals besproken met de onderzoeksarts)
en controle op zwangerschap met behulp van bloed-/urinetests.
Er kunnen grote risico*s bestaan voor zuigelingen of voor een ongeboren kind
van een vrouw die aan dit onderzoek deelneemt. Daarom moeten alle seksueel
actieve vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden akkoord gaan met het
gebruik van geschikte voorbehoedsmiddelen volgens de instructies van de
onderzoeksarts. Dit geldt tijdens deelname aan dit onderzoek en gedurende 30
dagen na beëindiging van de behandeling. Met borstvoeding moet tijdens de
behandeling en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis
onderzoekgeneesmiddel worden gestopt.
Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een zwangerschapstest met bloed of
urine ondergaan voordat ze aan dit onderzoek deelnemen. Voor de
zwangerschapstest met bloed wordt bij u met een naald uit een ader in uw arm
een bloedmonster genomen. De resultaten van de zwangerschapstest worden aan u
meegedeeld. Als de uitslag van de zwangerschapstest positief is, kunt u niet
aan het onderzoek deelnemen.
U moet akkoord gaan met het gebruik van geschikte voorbehoedsmiddelen volgens
de instructies van de onderzoeksarts om zwangerschap te voorkomen Men weet
namelijk niet zeker of het geneesmiddel dat u krijgt nadelige invloed heeft op
het sperma. Dit geldt tijdens deelname aan het onderzoek en gedurende 30 dagen
na beëindiging van de behandeling.
Als u tijdens uw deelname aan het onderzoek en gedurende 3 maanden hierna
vermoedt dat uw partner zwanger is, dient u de onderzoeksarts hierover te
informeren. Neem direct contact op met de onderzoeker of uw arts. Het kan zijn
dat dit onderzoek gevolgen heeft voor uw ongeboren kind. De onderzoeksarts zal
u en uw vrouwelijke partner dan vragen om een toestemmingsformulier te
ondertekenen om toe te staan dat gecodeerde gegevens over de zwangerschap en de
geboorte van het kind worden verzameld.