Primaire doelstelling(en): De primaire doelstellingen van deze studie zijn: • Het bepalen van de lange termijn veiligheid en verdraagbaarheid van rhHNS indien maandelijks toegediend op intrathecale (IT) wijze gedurende 8 jaar bij patiënten met MPS…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Aangeboren metabolismestoornissen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het bepalen van de lange termijns veiligheid van intrathecale toediening van
rhHNS, zoals gemeten door bijwerkingen (per type en ernstigheidsgraad),
veranderingen in uitslagen van klinische laboratoriumtests (serumchemie,
waaronder leverfunctietests, hematologie en urineanalyse), CSV-chemie
(waaronder celtellingen en inflammatoire markers) en anti-rhHNS antilichamen
(in CSV en serum).
Secundaire uitkomstmaten
• Het (per dosisgroep) bepalen van de langetermijns effecten van IT toediening
van rhHNS
• Gestandaardiseerde neurocognitieve en gedragsbeoordelingen, zoals gemeten met
de Bayley Scales of Infant Development, Third Edition (BSID-III) en de Kaufman
Assessment Battery for Children, Second Edition (KABC-II)
• Sanfilippo-specifieke gedragsbeoordelingsschalen, zoals gemeten met het
Four-Point Scoring System/Total Disability Score (FPSS/TDS) en de Sanfilippo
Behavioral Rating Scale (SBRS).
• Beoordeling van grove en fijne motorieke vaardigheden en vrijwillige
beweging, zoals gemeten met de Movement Assessment Battery for Children, Second
Edition (MABC-2)
• Functioneel adaptief gedrag, zoals gemeten met de Vineland Adaptive
Behavioral Scales, Second Edition (VABS-II)
• Kwaliteit van leven (Quality of life - QoL), zoals gemeten met de Child
Health Questionnaire* Parent Form 50 (CHQ-50) Questions and Child Health
Questionnaire* Child Form 87 (CHQ-87), Infant Toddler Quality of Life
Questionnaire* (ITQOL) en Children*s Sleep Habits Rating Scale
• Concentratie van rhHNS in CSV en serum. • Concentratie van inflammatoire
cytokinen in serum en CSV tot aan ingang amendement 6.
• Concentratie van heparaansulfaat en heparaansulfaatderivaten in urine, CSV
en, indien mogelijk, in serum.
• Concentratie van exploratievebiomarkers in CSV, serum en urine (mogelijke
surrogaatmarkers van werkzaamheid)
• Magnetische resonantie imaging (MRI) van de hersenen en, tot aan maand 54,
auditory brainstem response (ABR), ook Brainstem Auditory Evoked Potentials
genoemd.
Achtergrond van het onderzoek
Achtergrond van het onderzoek:
Sanfilippo syndroom of MPS (mucopolysaccharidose) type III, is een lysosomale
stapelingsziekte (LSD), veroorzaakt door een defici*ntie van een van de vier
enzymen nodig voor de afbraak van het glucosaminoglycaan (GAG) heparansulfaat
in lysosomen. Er bestaan vier verschillende subtypen (type A,B,C, en D), die
worden veroorzaakt door een specifieke enzymdefici*ntie betrokken bij de
lysosomale afbraak van heparansulfaat. MPS IIIA wordt veroorzaakt door een
defici*ntie van het enzym heparan-N-sulfatase (sulfamidase). Door afwezigheid
van dit enzym, hopen intermediairen van de heparansulfaat-afbraak zich op in de
lysosomen van neuronen en gliacellen, met daarnaast in mindere mate stapeling
in overige weefsels buiten de hersenen. MPS III is het meest voorkomende
mucopolysaccharidose; In Nederland is subtype A het meest voorkomende subtype.
Subtype A en B zijn wereldwijd verantwoordelijk voor ongeveer 90% van de MPS
III pati*nten. De geboorteprevalentie van MPS IIIA is geschat op 1.28 per
100,000 in Australi*, 1.16 per 100,000 in Nederland and 0.88 per 100,000 in
Duitsland. Samenvattend is er een wijdverspreide geografische prevalentie van
MPS IIIA met een globaal gemiddelde geboorteprevalentie van 1 in 100.000
geboorten. MPS IIIA symptomen ontstaan ronde de leeftijd van 2 tot 6 jaar in de
meerderheid van de patiënten die ernstig aangedaan zijn. Echter de diagnose
wordt vaak enkele jaren later gesteld, nadat de eerste symptomen al enige tijd
bestaan. Er bestaat een breed spectrum aan ernst van de klinische symptomen
tussen pati*nten. Het centraal zenuwstelsel (CNS) is het meest ernstig
aangedane orgaansysteem bij pati*nten met MPS IIIA, wat zich klinisch uit in
problemen bij de spraakontwikkeling, motorische vaardigheden en intellectuele
ontwikkeling. Daarnaast is sprake van gedragsproblematiek, zoals onder andere
agressiviteit, extreme onrust en hyperactiviteit die tevens bijdragen aan
slaapproblemen. In tegenstelling tot andere MPS typen zijn overige organen
slechts mild aangedaan, met bij sommige patiënten hepatosplenomegalie zonder
aanwijzigen voor functieproblemen. Tevens worden perioden van onverklaarbare,
ernstige diarree gerapporteerd. Samenvattend hebben pati*nten met MPS IIIA een
duidelijk ontwikkelingsachterstand en een significant verkorte
levensverwachting van gemiddeld 15-18 jaar. Een mildere variant is recent
beschreven waarbij pati*nten een langzamere progressie van de ziekte en langere
overleving laten zien. Deze pati*nten hebben echter nog steeds een zeer ernstig
progressief ziektebeeld met een ernstige ontwikkelingsachterstand. Een van de
doelen van Shire Human Genetic Therapies (Shire HGT) is het ontwikkelen van
enzymtherapie (ERT) voor MPS IIIA patiënten met recombinant menselijk enzym:
heparan-N-sulfatase (rhHNS). Een grote moeilijkheid bij het behandelen van
lysosomale stapelingsziekte waarbij het centraal zenuwstelsel is aangedaan
(zoals MPS III) is echter het overkomen van de bloed-hersenbarrière. Bij
studies naar ERT bij dieren wordt de ERT toegediend in de liquor via een
intrathecale (IT) toedieningswijze, aangezien het met intraveneuze toediening
niet mogelijk is de bloed-hersenbarrière te passeren. Tijdens de eerste
onderzoeken naar het gebruik van intraspinale ERT bij MPS I patiënten leek dit
veilig en effectief bij de behandeling van *spinal cord compression*. De
huidige studie is een vervolgstudie van de HGT-SAN-055, waarbij recombinant
menselijk enzym wordt oegedient via een intrathecale (IT) toedieningswijze,
waarbij de langetermijn veiligheid en effectiviteit zullen worden onderzocht.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling(en): De primaire doelstellingen van deze studie zijn: •
Het bepalen van de lange termijn veiligheid en verdraagbaarheid van rhHNS
indien maandelijks toegediend op intrathecale (IT) wijze gedurende 8 jaar bij
patiënten met MPS IIIA., die al 6 maanden rhHNS enzymtherapie hebben gekregen
en goed verdragen in de HGT-SAN-055 studie. • Het bepalen van de veiligheid,
verdraagbaarheid en doorgankelijkheid van een chirurgisch geïmplanteerd
intrathecaal instrument voor geneesmiddeltoediening (IDDD) bij patiënten met
MPS IIIA. Secundaire doelstelling(en): De secundaire doelstellingen van deze
studie zijn: • Het per behandelgroep bepalen van de lange termijn effecten van
de IT toediening van rhHNS. • Gestandaardiseerde neurocognitieve en
gedragsanalyses, Sanfilippo-specifieke gedragsbeoordelingsschalen, beoordeling
van grove en fijne motoriek, functionele adaptieve beoordelingsschalen,
vragenlijsten omtrent kwaliteit van leven en Children*s Sleep Habits Rating
Scale. • Concentratie van rhHNS in hersenvocht (cerebrospinaal vocht, CSV) en
serum. • Concentratie van biomarkers van de veiligheid en potentiële surrogaat
biomarkers van de werkzaamheid in CSV, urine en serum. • Concentratie van
heparaansulfaat en heparaansulfaatderivaten in urine en CSV, zoals gemeten in
totaal circa 8 jaar • Magnetische resonantie imaging (MRI) van de hersenen en,
tot maand 54 tevens auditory brainstem response (ABR), ook Brainstem Auditory
Evoked Potentials genoemd.
Onderzoeksopzet
Dit is een multicentrische, open-label vervolgstudie met meerdere doses ter
beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid en klinische activiteit van
rhHNS. Vanaf protocol amendment 4 worden nog slechts 2 doses (45 en 90 mg
maandelijks gedurende 6 jaar) van rhHNS toegediend via een IDDD bij patiënten
met het Sanfilippo-syndroom Type A. De patiënten die eerder toegewezen werden
aan de 10 mg per maand arm, zullen overgaan (na hun instemming) naar de 45 mg
per maand arm. Er zullen vanaf protocol amendement 4 twee groepen zijn:
• Groep 1: rhHNS maandelijks toegediend via IT injectie 45 mg
• Groep 2: rhHNS maandelijks toegediend via IT injectie 90 mg.
Deze (extensie)studie zal 8 jaar duren. De patiënt zal gescreend worden door
het afmaken van de HGT-SAN-055 studie. Hierna zal hij maandelijks de
intrathecale enzymtherapie krijgen volgens zijn ingedeelde groep. Bij deze
enzymtherapie zal de patiënt moeten verblijven in het ziekenhuis waar de
patiënt tot minstens 4 uur na toediening van het enzym aanwezig moet zijn.
Tevens zullen elke maand bij enzymtoediening liquor, bloed en urine worden
afgenomen. Vanaf maand 54 worden bloed en urine uitsluitend elke 3 maanden
afgenomen. Verder zullen er jaarlijks neurocognitieve onderzoeken plaats
vinden, vragenlijsten, visus en gehoor onderzoek, MRI en ABR-onderzoek. Het ABR
onderzoek zal na maand 54 niet worden verricht. De MRI en ABR zullen onder
narcose plaatsvinden, indien nodig, zoals besloten door de onderzoekers.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Pati>nten hebben tijdens de HGT-SAN-055 studie een intrathecaal instrument voor geneesmiddeltoediening (IDDD) geplaatst gekregen en enzymtherapie gedurende 6 maanden. Zij zullen doorgaan met maandelijks inthrathecale enzymtherapie gedurende 8 jaar. Per ingang van amendement 4, wordt er een IDDD van het merk Sophysa (in plaats van Smith Medical) geplaatst indien het device vervangen moet worden.
Inschatting van belasting en risico
De risico's van de studie zijn geassocieerd met de verschillende onderzoeken.
De risico's van anaesthesie zijn klein maar kunnen bestaan uit irregulaire
hartslag, verhoging of verlaging van de bloeddruk, een snelle stijging van
lichaamstemperatuur, moeilijkheden met ademhalen, hartinfarct of beroerte, een
reactie op de medicatie die gebruikt wordt bij de narcose of door door
veranderingen in hartslag, bloeddruk, lichaamstemperatuur of ademhaling. Een
liquorpunctie uit het IDDD of ruggenprik kan een milde tot ernstige hoofdpijn
veroorzaken, die enkele dagen kan duren. Risico's van de ruggenprik zijn
daarnaast pijn op de prikplaats, meningitis (hersenvliesontsteking), mislukte
prik, bloeding en lekkage van liquor. Om het risico van de ruggenprik op
hoofdpijn zo klein mogelijk te houden, moet de pati*nt na de prik 2 uur op de
rug blijven liggen. De risico's van bloedafname kunnen minimale pijn en ongemak
op de prikplaats zijn. Daarnaast is er een klein risico op flauw vallen,
hematoomvorming, zwelling of infectie op de prikplaats. Er zijn riscio's
verbonden aan de chirurgische ingreep voor en het plaatsen van het
inthrathecaal instrument voor geneesmiddel toediening (IDDD). De injecties van
recombinant Humane Heparane N-Sulfatase (rhHNS) brengen risico's met zich mee.
Voordeel: De pati*nt zal goed worden begeleid door de studieartsen gedurende de
studieperiode. De resultaten van de onderzoeksstudie zullen een groepsvoordeel
geven, aangezien kennis opgedaan tijdens de studie gebruikt zal worden in
begeleiding en toekomstige behandeling van andere MPS IIIA pati*nten. De ziekte
van Sanfilippo type A is een uitermate ernstige neurodegeneratieve ziekte, met
een dramatisch klinisch beloop en vroegtijdig overlijden.Het corrigeren van de
enzymdefficientie door middel van enzymtherapie (ERT) met recombinant menselijk
enzym: heparan-N-sulfatase (rhHNS), is een goede therapeutische mogelijkheid.
Een grote moeilijkheid bij het behandelen van MPS III is het overkomen van de
bloed-hersenbarrière. Door toediening van de ERT in de liquor via een
intrathecale (IT) toedieningswijze, lijkt het mogelijk de bloed-hersenbarrière
te passeren. Dit is de enige therapeutische mogelijkheid voor dit zeer ernstige
progressieve ziektebeeld.
Publiek
Shire Way 300
Lexington MA 02421
US
Wetenschappelijk
Shire Way 300
Lexington MA 02421
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Alle patiënten die meedoen aan dit onderzoek hebben deelgenomen aan de fase I/II studie met intrathecaal toegediende rhHNS. Dit betekent dat zij voldeden aan de studievoorwaarden voor de HGT-SAN-055 en op zijn minst 5 van de 6 geplande infusies met rhHNS hebben ontvangen en medisch stabiel zijn om aan de protocol eisen van HGT-SAN-067 te voldoen.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. De patiënt heeft een bijwerking van de studiemedicatie in de studie HGT-SAN-055 gehad, die verdere behandeling met rhHNS contraindiceert.
2. De patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor het actieve ingredient of exipiens in het rhHNS medicatieproduct. ;3. De patiënt heeft een significante niet aan MPS IIIA gerelateerde stoornis van het centrale zenuwstelsel (CZS) of gedragstoornissen die de wetenschappelijke integriteit of interpretatie van de studiebeoordelingen negatief zouden beïnvloeden, zoals bepaald door de onderzoeker.;4. De patiënt heeft aan MPS IIIA gerelateerde gedragsproblemen, zoals bepaald door de onderzoeker, die de uitvoering van neurocognitieve en ontwikkelingstests zouden uitsluiten. ;5. De patiënt is zwanger, geeft borstvoeding of is een vrouwelijke, vruchtbare patiënt die niet kan of wil voldoen aan de eis van het gebruik van een geaccepteerde anticonceptiemethode, zoals condooms, barrièremethode, orale anticonceptie, enz. ;6. De patiënt heeft een bekende of vermoede overgevoeligheid voor narcose of loopt, naar men denkt, een onaanvaardbaar hoog risico bij toediening van narcose door luchtwegblokkade of andere aandoeningen. ;7. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van slecht bedwongen epileptische aanvallen.;8. De patiënt krijgt momenteel psychotropica of andere medicijnen die, naar het oordeel van de onderzoeker, waarschijnlijk de testresultaten aanzienlijk zullen beïnvloeden en waarvan de dosis en het regime tijdens de studie niet constant kunnen blijven. ;9. De patiënt kan onthouding van aspirine, niet-steroïdale medicijnen of medicijnen die de bloedstolling beïnvloeden, niet volhouden binnen 1 week vóór een relevante studiegerelateerde procedure (bijv. implantatie van het apparaat, indien van toepassing), of heeft zulke medicijnen ingenomen binnen 1 week vóór procedures waarbij welke verandering in het bloedstollingsproces dan ook schadelijk zou zijn. ;10. De patiënt heeft een behandeling gekregen met een experimenteel geneesmiddel bedoeld voor een behandeling voor MPS IIIA binnen 30 dagen vóór de studie of tijdens de studie, of neemt momenteel deel aan een andere studie van een experimenteel geneesmiddel of apparaat (screening tot en met het follow-up veiligheidsbezoek). ;11. De patiënt heeft een hemotopoetische stam cel of beenmerg transplantatie ondergaan. ;12. De ouder(s) of voogd(en) van de patiënt kan/kunnen geen toestemming geven of de patiënt kan geen instemming geven, wat van toepassing is, wegens, maar niet beperkt tot, hun onvermogen om de aard, het bereik en de mogelijke gevolgen van de studie te begrijpen, of gaat/gaan niet akkoord met navolging van het in het protocol gedefinieerde evaluatieschema.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2010-021348-16-NL |
| CCMO | NL33810.018.11 |