Een gerandomiseerde, open-label fase II-studie van consolidatietherapie met nivolumab en ipilimumab bij beperkt stadium kleincellig longkanker na chemo-radiotherapie

Longkanker is verantwoordelijk voor 12% van alle kankergevallen, waarbij 13%
kleincellig longkanker is. Meer dan 90% van de patiënten met kleincellig
longkanker roken of hebben gerookt. De mediane leeftijd bij diagnose is hoger
dan 70 jaar en de meeste patiënten hebben minstens één cardiovasculaire,
respiratoire of metabolische comorbiditeit. Op het ogenblik dat de diagnose
wordt gesteld, vertoont 30% van de patiënten met kleincellig longkanker beperkt
stadium ziekte, stadium I-IIIB genoemd (IASLC). De prognose van beperkt stadium
kleincellig longkanker is nog altijd slecht. Met de huidige
behandelingsmethoden bedraagt de mediane overleving (d.w.z. dat 50% van de
patiënten nog in leven is) 16 tot 24 maanden en slechts 15-25% van de patiënten
zal langdurig overleven.

Daar kleincellig longkanker een systemische ziekte is, is en blijft
chemotherapie de standaard behandelingsmethode. Adequate lokale therapie, zoals
resectie, radiografie op de borst en profylactische hersenbestraling,
verbeteren de overleving op lange termijn niettemin significant, indien
toegediend tesamen met een systemische behandeling. Echter, zowel uitzaaiingen
als lokaal recidief blijft problematisch, zelfs na gelijktijdige
chemo-radiotherapie en profylactische hersenbestraling. Vele gerichte
therapieën zijn onderzocht bij de behandeling van kleincellig longkanker, maar
in tegenstelling tot bij gevorderd niet-kleincellig longkanker was geen enkele
van deze therapieën succesvol gebleken.

Meerdere studies bij patiënten met niet-kleincellig longkanker wijzen op een
verband tussen een verhoogde infiltratie door immuuncellen in tumoren en een
betere overleving. De laatste jaren hebben een betere identificatie van
targetantigenen, de toevoeging van immunoadjuvantia en de productie van
efficiëntere afgiftesystemen geleid tot efficiëntere vaccins, die een krachtige
immuunrespons kunnen opwekken. Immunotherapie is dan ook een fundamenteel
nieuwe behandeling geworden bij niet-kleincellig longkanker.

De adaptieve immuunrespons wordt in gang gezet door T-effectorcellen,
antigeenpresenterende cellen (APC) en costimulerende signalen die worden
gemedieerd door T-celreceptoren zoals CD28. De interactie tussen die signalen
leidt tot activering en klonale proliferatie van T-cellen.
De T-celproliferatie wordt nauw geregeld om auto-immuniteit te voorkomen. Het
evenwicht tussen costimulerende signalen gemedieerd door CD28 en coremmende
signalen via zogeheten checkpointreceptoren is cruciaal voor het behoud van
zelftolerantie en om de weefsels te beschermen tijdens een normale
immuunrespons. Geactiveerde T-cellen brengen de checkpointreceptoren CTLA-4
(cytotoxic T-lymphocyte antigen-4) en PD-1 (programmed cell death protein 1)
tot expressie.

T-cellen die CTLA-4 en PD-1 tot expressie brengen, zijn van cruciaal belang
voor het behoud van zelftolerantie, maar zorgen er ook voor dat het
immuunsysteem niet reageert op tumorantigenen. Kankercellen ontrekken zich aan
de immunologische surveillance door expressie van checkpointreceptoren.
Checkpointremmers dienen niet om het immuunsysteem te activeren zodat het
bepaalde doelwitten op tumorcellen gaat aanvallen, maar wel om remmende wegen
uit te schakelen die een effectieve antitumorale T-celrespons belemmeren.

Ipilimumab is een monoklonale antistof die zich bindt aan CTLA-4 en zo
interacties met de liganden B7.1 en B7.2 remt.
Nivolumab is een monoklonale antistof die gericht is tegen PD-1. Binding van
PD-L1 en PD-L2, de natuurlijke liganden van PD-1, aan PD-1 remt de proliferatie
en de overleving van T-cellen en de secretie van cytokines door T-cellen.
Nivolumab verhindert die interactie tussen PD-1 en zijn liganden.

De twee antistoffen, nivolumab en ipilimumab, zijn niet alleen gericht tegen
verschillende receptoren op immuuncellen, maar regelen ook andere remmende
wegen. Hun werkingsmechanismen overlappen elkaar dus niet. Een
combinatietherapie van een CTLA-4-antagonist (bijv. ipilimumab) en een
PD-1-antagonist (bijv. nivolumab) of een antistof tegen PD-L1 zou een
immunogene tumorale micro-omgeving moeten kunnen creëren en zou dus gunstige
klinische effecten moeten hebben.

Nivolumab en ipilimumab zullen worden toegediend als een
consolidatiebehandeling na voltooiing van een standaardbehandeling bestaande in
chemoradiotherapie en profylactische bestraling van de hersenen.

Het primaire doel van deze studie is om na te gaan of de progressievrije
overleving (tijd vanaf de datum van randomisatie tot gedocumenteerde progressie
of overlijden, als de progressie niet gedocumenteerd is) en de totale
overleving (tijd vanaf de datum van randomisatie tot overlijden, ongeacht de
doodsoorzaak) beter zijn bij patiënten die behandeld worden met
chemo-radiotherapie en profylactische hersenbestraling gevolgd door
consolidatiebehandeling (nivolumab + ipilimumab) dan bij patiënten die
behandeld worden met chemo-radiotherapie en profylactische hersenbestraling
zonder consolidatiebehandeling.

Secundaire objectieven zijn:
* evalueren van secundaire zaken van klinische werkzaamheid zoals objectieve
respons rate (beste totale respons over alle tijdspunten heen, van randomisatie
tot beëindiging van de studiebehandeling), en tijd tot mislukken van de
behandeling (tijd vanaf de datum van randomisatie tot stopzetting van de
behandeling voor welke reden ook)
* nagaan van de veiligheid en verdraagbaarheid van de behandeling in beide
groepen.

Dit is een open-label, gerandomiseerde, internationale, multicentrische fase II
klinische onderzoeksstudie met twee groepen met een vroege tussentijdse analyse
van de veiligheid in patiënten met radicaal behandeld, beperkt stadium
kleincellig longkanker na voltooiing van radiotherapie op de borstkas
gelijktijdig met chemotherapie en profylactische hersenbestraling.

De studie bestaat uit de volgende fasen:
* Screening: de baseline evaluatie dient plaats te vinden binnen 28 dagen voor
opname in de studie
* Chemotherapie: zal starten in de week volgend op opname in de studie en
bestaan uit 4 cycli van cisplatine of carboplatine en etoposide, herhaald elke
3 weken ; Radiotherapie op de borstkas: 2 x per dag gedurende 3 weken of 1x per
dag gedurende 6 weken, met aanvang op dag 1 van de eerste of tweede
chemotherapie cyclus; Profylactische hersenbestraling: aanvang tussen dag 8 en
dag 15 van chemotherapie cyclus 4 en einde ten laatste op dag 29 na aanvang van
cyclus 4
* Randomisatie: moet plaatsvinden 5-6 weken na dag 1 van chemotherapie cyclus
4. Enkel patiënten zonder ziekteprogressie kunnen gerandomiseerd worden in één
van de twee behandelingsgroepen:
° Groep 1: Nivolumab en Ipilimumab consolidatiebehandeling, bestaande uit
een inductiefase (nivolumab en ipilimumab eenmaal om de 3 weken x 4 cycli -
aanvang 1-2 weken na randomisatie) en onderhoudsfase (nivolumab eenmaal om de 2
weken gedurende maximum 12 maanden - eerste dosis 3 weken na de laatste dosis
van de inductiefase)
° Groep 2: Observatie (geen verdere studiebehandeling)
* Einde van de behandeling: Groep 1: binnen 30 dagen na de laatste toegediende
dosis van de studiebehandeling
Groep 2: binnen 30 dagen na
ziekteprogressie of 15 maanden na randomisatie
Niet gerandomiseerde patiënten:
binnen 30 dagen na ziekteprogressie of binnen 30 dagen na de laatste

chemotherapie cyclus
* Opvolgingsperiode: Voor ziekte progressie: Gedurende de eerste 18 maanden na
randomisatie: samen met de CT scans; nadien elke 12 (+/-)
weken
tot ziekte progressive gedurende een maximum van 4, 5 jaar na opname van de
laatste
patient
in het onderzoek.
Na ziekte progressie: elke 12 weken in het
eerste jaar na randomisatie startend vanaf de datum van progressie; dan elke 6
maanden
tot 4,5 jaar na opname van de laatste patiënt in de studie.
Niet gerandomiseerde patiënten: elke 12
weken in het eerste jaar na randomisatie startend vanaf de datum van
progressie;

dan elke 6 maanden tot 4,5 jaar na opname van de laatste patiënt in de
studie.

Na start van de studie zal de patiënt de standaardbehandeling krijgen voor beperkt stadium kleincellig longkanker, bestaande uit: * Chemotherapie: zal aanvangen in de week volgend op opname in de studie (alternatief, maimum 1 cyclus van chemoherapie mag reeds zijn toegediend voor opname in de studie), en bestaat uit totaal 4 cycli van cisplatine (25 mg/m2 i.v. op dagen 1 > 3 of 75 mg/ m2 op dag 1) of carboplatine (AUC 5-6 i.v. op dag 1), plus etoposide (100 mg/ m2 i.v. op dagen 1 > 3), herhaald elke 3 weken (+/- 3 dagen zonder cyclus vertraging) * Gelijktijdige radiotherapie op de borstkas: versnelde toediening 2x/dag van 1,5 Gy × 30 over drie weken (voorkeur) of 1x/dag toediening van 2 Gy over 6 weken. Twee opties zijn toegestaan: radiotherapie op de borstkas MOET aanvangen ofwel op dag 1 van cyclus 1 of op dag 1 van cyclus 2. Start op dag 1 van cyclus 3 is enkel toegstaan als de eerste cylus werd toegediend voor opname in de studie, maar zou uitzonderlijk moeten zijn. * Profylactische hersenbestraling: 25 Gy in 10 fracties met aanvang tussen dag 8 en dag 15 van de chemotherapie cyclus 4 met einde ten laatste op dag 29 na aanvang van cyclus 4. Na randomisatie (moet 5-6 weken na dag 1 van cyclus 4 plaatsvinden): * Groep 1 (Experimentele groep): ° Inductiefase: nivolimab (bij een dosis van 1 mg/kg) + ipililumab (bij een dosis van 3mg/kg) om de 3 weken × 4 cycli, met aanvang 1-2 weken na randomisatie ° Onderhoudsfase: nivolumab (240 mg) om de 2 weken gedurende maximaal 12 maanden vanaf de start. De eerste onderhoudsdosis van nivolumab zal 3 weken na de laatste dosis van de inductiefase toegediend worden. * Groep 2 (Observatie groep): Observatie

Bij de start van de studie zullen lichamelijke, radiologische en
laboratoriumonderzoeken uitgevoerd worden. Bij vrouwen die zwanger kunnen
worden zal binnen de 7 dagen voor de start van de chemotherapie een
zwangerschapstest (op serum of urine) worden uitgevoerd. De test moet herhaald
worden binnen de 7 dagen vóór randomisatie en vervolgens om de 6 weken tijdens
de consolidatiebehandeling. Een zwangerschapstest moet opnieuw uitgevoerd na
ongeveer 30 dagen en ongeveer 70 dagen na het einde van de
consolidatiebehandeling.
Tijdens de eerste fase van het onderzoek (chemoradiotherapie) en tijdens de
inductie fase (1ste deel van de consolidatiebehandeling) zullen de patiënten om
de 3 weken op bezoek komen bij de studiearts. Tijdens de onderhoudsfase (2de
deel van de consolidatiebehandeling) zullen de patiënten om de 2 weken op
bezoek komen bij de studiearts.
Ook zullen er bloedmonsters worden afgenomen (1 koffielepel (5ml)) voor of
tijdens de opname in de studie, op randomisatie, 9 weken na de randomisatie, 18
weken na de randomisatie en op het ogenblik de tumor opnieuw zou beginnen
groeien. Dit alles om de serum concentratie van biomerkers te bepalen en
circulerende antilichamen op te sporen. Additioneel, kan er om bloedmonsters
(0.5-10 koffielepels (2.5-50 ml))voor toekomstig onderzoek worden gevraagd voor
of tijdens de opname in de studie, op randomisatie, 9 weken na de randomisatie
en 18 weken na de randomisatie.

Radiologische onderzoeken zullen uitgevoerd worden om de toestand van de ziekte
en het effect van de behandeling te evalueren. Bij opname in de studie zal
mogelijk een FDG-PET-CT-scan uitgevoerd worden, die niet tot de routine
behoord. Voor dit onderzoek zal de patiënt minstens 6 uur nuchter moet blijven
(water drinken is toegestaan). Na inspuiten van een radioactieve stof in een
bloedvat, moet de patiënt ongeveer één uur wachten en dan begint de
scanningssessie die tot 30 minuten kan duren. Een CT-scan van de borstkas en
bovenbuik zal uitgevoerd worden na afloop van de standaardbehandeling en daarna
om de 9 weken (tot 18 maanden), om de 12 weken (tot twee jaar), om de 6 maanden
(jaar drie en vier) en op week 260 (op vijf jaar). Deze onderzoeken maken deel
uit van de medische routine. Verder kan de arts ook nog andere onderzoeken
aanvragen als dit nodig is, zoals een CT-scan van de hersenen, een PET-CT van
het hele lichaam, botscans en een MRI. Als de tumor opnieuw groeit, kan een
biopsie uitgevoerd worden, als de patiënt er op dat moment mee instemt.

Eerdere klinische onderzoeken suggereren dat de combinatie nivolumab en
ipilimumab zou kunnen zorgen voor een verhoogde doeltreffendheid bij een groot
aantal kankers, waaronder kleincellig longkanker. Ipilimumab is reeds
goedgekeurd door de gezondheidsautoriteiten in Europa, de Verenigde Staten en
Zwitserland voor de behandeling van kwaadaardig melanoom (een vorm van
huidkanker), maar op dit moment niet voor de behandeling van kleincellig
longkanker. Nivolumab werd goedgekeurd voor de behandeling van kwaadaardig
melanoom door de gezondheidsautoriteiten in Europa, de Verenigde Staten en
Japen, maar niet in Zwitserland. Onlangs werd het ook goedgekeurd voor de
behandeling van kleincellig longkanker in de Verenigde Staten (sinds maart
2015) en in Europa (sinds juli 2015). Consolidatietherapie bestaande uit een
combinatie van nivolumab en met ipilimumab na de standaardbehandeling kan
mogelijks de totale overleving bij patiënten met kleincellig longkanker
verlengen.

De meeste bijwerkingen van nivolumab en ipilimumab zijn immuun gerelateerd en
kunnen over het algemeen behandeld worden met plaatselijke en/of systemische
immunosuppressiva. Speciale aandacht zal besteed worden aan een mogelijke
toename van longtoxiciteit door behandeling met nivolumab en ipilimumab. Een
evaluatie van de veiligheid zal gemaakt worden 12 weken nadat de eerste 30
patiënten werden gerandomiseerd in de experimentele arm (totaal van 60
patiënten, 30 in de nivolumab + ipilimumab groep en 30 in de observatiegroep).

Samengevat biedt de combinatie nivolumab en ipilimumab een significant
overlevingsvoordeel voor patiënten met ver gevorderd melanoom en ook in
gerandomiseerde studies in andere soorten tumoren, inclusief kleincellig
longkanker, werd dit aangetoond. Deze bevindingen, samen met een
veiligheidsprofiel dat beheersbaar is mits zorgvuldige opvolging en behandeling
van immuun gemedieerde toxiciteit, suggereren een gunstige baten/risico
verhouding.