Nieuwe diagnostische aanpak en bio-markers in systemische sclerose

Fibrose is een van de belangrijkste oorzaken van morbiditeit en mortaliteit in
de Westerse wereld. Fibrose wordt geknemerkt door een overmatige fibroblast
proliferatie en productie van extracellualire matrix componenten, leidend tot
irreversibele orgaanschade en verlies van orgaanfunctie. Ontstekings- en
autoimmuunziekten zoals systemische sclerose, idiopathische pulmonale fibrose,
maar ook levercirrhose en myocardinfarcten eindigen in fibrose.
Systemsiche sclerose is een complexe auto-immuunziekte met een uitgebreid
spectrum met betrekking to fenotype en uitkomsten. Naast progressieve fibrose
spelen in systemische sclerose ook vasculopathy en immuuncelactivatie een
belangrijke rol in de pathogenese.
Hoewel recent zeker vooruitgang is geboekt binnen de etiologie en pathogenese
van systemische sclerose, blijft systemische sclerose een van de meest complexe
auto-immuunziekten, ook wat betreft het voorspellen welke patienten een
verhoogd risico op ernstige ziekte hebben, van de therapeutsiche uitkomsten en
het vaststellen van de therapeutische effectiviteit.
Inzicht in factoren die ernst van ziekte kunnen voorspellen en indicatief
kunnen zijn welke organen worden aangetast kunnen leiden tot een vroegtijdige
en orgaanspecifieke behandeling en verbetert de diagnostische follow-up.
De focus van de huidige studie is de determinatie van factoren die
ziekte-activiteit, progressie en ernst kunnen voorspellen.
Middels evaluatie van laboratoriumparameters en vaststellen van mate van
vasculopathie met gebruikmaking van nagelbedcapillaroscopie zal deze studie
uitgevoerd worden. Bovendien zullen we de bloeddoorstroming en verandering
daarin in de handen van patienten evalueren alsmede effecten van behandeling op
deze bloeddoorstroming.
Tenslotte zullen we factoren identificeren die effecten van behandeling
evalueren en gebruikt kunnen worden als markers voor follow-up van systemische
sclerose.
Door deze factoren te determineren kan de follow-up van patienten met
systemische sclerose in de toekomst beter geindividualiseerd worden en kan in
de toekomst behandeling mogelijk eerder gestart worden gericht op de specifieke
te verachte orgaanbetrokkenheid bij de individuele patient

Het belangrijkste doel van deze studie is:
Het determineren van factoren (bloedwaarden van specifieke antilichaam subtypen
en markers van ziekteactiviteit zoals collageensynthese, inflammatoire
parameters, vasculopathie en pulmonaal arteriele hypertensie) welke de ernst,
progressie en orgaanbetrokkenheid kunnen voorspellen bij patienten met
systemische sclerose

Secundaire doelen zijn:
De correlatie tussen de gevonden factoren in relatie tot karakteristieke
bevindingen bij nagelbedcapillaroscopie en laser doppler onderzoek

Determinatie van factoren welke effecten van therapie kunnen evalueren

Doel I:
Indien patienten worden gediagnosticeerd met systemische sclerose is het ven
belang om een inschatting te maken welke patienten een risico hebben op de
ontwikkeling van pulmonale arteriele hypertensie in de toekomst of vroegtijdige
progressieve fibrose. Thans beschikbare biomarkers hebben onvoldoende
sensitivieit en specificiteit in deze patienten risico stratificatie. Ideale
biomarkers voorspellen toekomstige ontwikkeling van relevante uitkomstmaten,
zijn gemakkelijk te meten in de klinische praktijk en veranderen onder
invloed/door effectieve behandeling. In de huidige studie zullen we nieuwe
potentiele biomarkers voor systemsiche sclerose evalueren. De volgende
biomarkers zullen onderzocht worden:

Connective tissue growth factor (CTGF)
TGF-beta responsive gene signature
N-terminal pro-peptide of type I (PINP) and type III
(PIIINP) collagen
C-terminal pro-peptide of type I collagen
cross-linked carboxyterminal telopeptide of type I collagen
C-terminal telopeptide of type I collagen
soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1)
soluble vascular adhesion molecule 1 (sVCAM-1)
E-selectin
NT-proBNP
Urinezuur
Aanwezigheid (positief of negatief) van systemsiche sclerose specidieke
antistoffen:
Scl-70, CENP A, CENP B, RP11, RP155, Fibrillarin, NOR90,
Th/To, PM-Scl100, PM-Scl75, Ku, PDGFR, Ro-52
Inflammatoire parameters (celbiologisch onderzoek en interleukines)

In eerdere studies werd reeds beschreven dat bovenstaande biomarkers verhoogd
waren in patienten met systemische sclerose. Studies werden uitgevoerd in
kleine aantallen patienten en de correlatie met ernst van ziekte en progressie
is niet eerder bestudeerd.
In de voorgestelde studie zullen we een relatief groot aantal patienten kunnen
includeren, aangezien op de verschillende, participerende afdelingen voldoende
patienten gezien worden.
Door het relatief groot aantal patienten kan in deze pilot studie meer inzicht
verkregen worden in de relatie tussen expresie/aanwezigheid van biomarkers en
ziekte-activiteit en -ernst.
Een informed consent zal verkregen worden avn alle geincludeerde patienten en
de ziekte-activiteit en ersnt zal gedocumenteerd worden.
De ziekte-activiteit zal geevalueerd worden door vaststellen van d emate van
huidfibrose (uitgevoerd door een dermatoloog), pulmonale fibrose (vastgelegd
middels CT-thorax), pulmonale arteriele hypertensie (middels echocardiografie),
nierfunctie (serum kreatinine waarden, urine eiwt verlies), diffusiecapaciteit
van de longen voor carbonmonooxiden (longfunctieonderzoek) en door gebruik te
maken van de EUSTAR Systemic Sclerosis Activity Score.
Tijdens follow-up van de patienten zullen de nierfunctie, diffusiecapaciteit en
huidfibrose elke 6 maanden vastgelegd worden. Echocardiografie zal elke 12
maanden herhaald worden. De klinsiche bevindingen op tijdstip van inclusie en
na 5 jaar zullen gecorreleerd worden aan de resultaten gevonden in de biomarker
assays.


Doel II
Naghelbedcapillaroscopie heeft recent zijn waarde bewezen in het vastleggen van
vasculopathie bij patienten met systemische sclerose. Een typisch systemische
sclerose geassocieerd patroon wordt gekarakteriseerd door microhemoragieen,
verlies van cpillairen, reuzecapillairen en ramificaties van capillairen. Tot
op heden zijn drei verschillende patronen beschreven, die onderscheid kunnen
maken tussen vroege, actieve en late ziektestadia. Deze patronen zijn
geassocieerd met ernst van ziekte. Met gebruikmaking van de zogenaamde
capillaroscopic skin ulcer index (CSURI score) kan het risico op ontwikkeling
van digitale ulcera bij deze patienten voorspeld worden.
Middels uitvoeren van dit nagelbedcapillaroscopie onderzoek op verschillende
tijdstippen en dit te correleren aan de uitkomsten van de factoren beschreven
onder doel I zijn we wellicht in staat om meer specifieke ziekte-geassocieerde
patronen te herkennen.
Bovendien zullen we kwaliteit van leven gerelateerde vragenlijsten (SF-36 en
SHAQ, Colchin) includeren.
We verwachten dat we specifieke additionele nagelbedcapillaroscopie patronen
zullen herkennen die een verbeterde risico stratificatie voor patienten kunnen
opleveren.
Mogelijk kunnen op basis van deze bevindingen therapeutische aanpakken
aangepast worden.

Opzet:
Nagelbedcapillaroscopie zal uitgevoerd worden bij alle patienten met
systemische sclerose geincludeerd, zoals nu gebruikelijk eens per 3 maanden.
Alle nagelbedden van de vingers II t/m V van beide handen zullen ondrezocht
worden. Aansluitend zullen de bevindingen onder Doel I gerelateerd worden aan
de gevonden nagelbedpatronen..
Bovendien zullen de patronen bij nagelbedcaillaroscopie bestudeerd worden voor
en na starten van therpaie om te evalueren of het gebruik van
nagelbedcapillaroscopie ingezet kan worden om effectiviteit van therapie te
evalueren en gebruikt kan worden tijdens follow-up onder behandeling. Laatste
beoordeling zal plaatsvinden 12 maanden na start van immuunsuppressieve
therapie.

Laser Doppler zal ingezet worden om bloeddoorstroming van de handen van
patienten te bestuderen voor en tijdens behandeling met immuunsuppressie. We
zullen de bevindingen als beschreven onder Doel I correleren met de resultaten
bij Laser Doppler om meer accuraat ziekte activiteit vast te leggen

Doel III
We zullen de correlatie tussen effecten van behandeling op de ernst van ziekte
en serum levels van markers voor collageen synthese, inflammatoire parameters,
vasculopathie, systemische sclerose geassocieerde/speciefieke auto-antistoffen
en andere biomarkers als vastgelegd onder Doel I nader onderzoeken.

Opzet
Evaluatie van therapeutisch effect door vastleggen van de eerder genoemde
parameters voor ziekteactivieit door de verschillend klinisch specialisten
Evaluatie van biomarker expressie in sera van behandelde patienten
Correlatie tussen eventuele klinische verbetering en aan- of afwezigheid en met
name verloop van deze aan- of afwezigheid van markers in het serum om vast te
stellen welke biomarker nuttig kan zijn in de follow-up vanziekte-activiteit in
patienten met systemische sclerose
Vastleggen van nagelbedcapillaroscopie beelden en laser doppler imaging na
behandeling om te bezien of deze non-invasieve techniek inzicht kan geven in
therapeutische effectiviteit van de behandeling
Eventuele implementatie van bepalen van biomarklers in de follow-up van
patienten met systemische sclerose

In een periode van 5 jaar worden geincludeerde patienten met systemische
sclerose vervolgd op d epolikliniek Immunologie van het Erasmus MC, waarbij de
gebruikeleijke control-eafspraken en -onderzoeken worden uitgeveord voor
patienten met systemische sclerose in ons centrum.
In deze periode van 5 jaar zal patienten 3 keer gevraagd worden een set van 3
vragenlijsten in te vullen met betrekking tot kwaliteit van leven. Het invullen
van een set van 3 vragenlijsten zal circa 30 minuten in beslag nemen.
Ten tweede worden op de gebruikelijke bloedafnamemomenten, totaal 10 keer in 5
jaar, een viertal extra buizen met in totaal 34 ml bloed worden afgenomen voor
laboratoriumonderzoek.
Gebaseerd op deze 2 interventies in dit onderzoek wordt de belasting als zeer
beperkt beoordeeld, aangezien er in totaal 90 minuten extra tijd wordt gevraagd
aan patienten tijdens reguliere polikliniekbezoeken voor het invullen van de
vragenlijsten en extra bloedafnames vinden alleen plaats tijdsen reguliere
bloedafname momenten.
Het risico voor deelname is eveneens te verwaarlozen omdat geen extra/andere
interventies worden uitgevoerd in deze studie.
Op dit moment is er nog geen direct voordeel voor de geincludeerde patienten te
verwachten, maar het kan zijn, op basis van resultaten van dit onderzoek, dat
in de toekomst het follow-up beleid en behandelprotocol ook voor deze patienten
kan veranderen.