Een open-label fase Ib/II-onderzoek ter beoordeling van de veiligheid en farmacokinetiek van GDC-0199 (ABT-199) in combinatie met Rituximab (R) of Obinutuzumab (G) plus cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison (CHOP) bij patiënten met B-cel-non-hodgkinlymfoom (NHL) en DLBCL

Non-Hodgkin lymfoom (NHL) is de meest voorkomende hematologische maligniteit
bij volwassenen. De meeste vormen van NHL (ook wel maligne lymfoom genoemd)
ontstaan uit B-cellen, en worden gekenmerkt door de expressie van een
membraanantigeen, CD20, dat van belang is voor initiatie en differentiatie in
de celcyclus. NHL kan worden verdeeld in agressieve en indolente NHL. Het
klinisch verloop van indolente NHL wordt gekenmerkt door remissie en relaps.
Hoewel er geen algemeen geaccepteerde standaardbehandeling is voor indolente
NHL, is R-CHOP een gebruikelijk regime, met hoge responspercentages en lange
perioden van remissie bij veel patiënten, met name patiënten met folliculair
lymfoom (FL). Patiënten bij wie de ziekte zich in gevorderd stadium bevindt,
worden niet beschouwd als te genezen met conventionele behandeling en zij
overlijden uiteindelijk aan de recurrente ziekte of behandelingsgerelateerde
toxiciteit. Er is dan ook behoefte aan de ontwikkeling van nieuwe behandelingen
die zowel de respons- als de overlevingspercentages kunnen verbeteren van
patiënten met indolente NHL.

Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) is, met circa 30% van alle
NHL-gevallen, het meest voorkomende subtype van NHL. Circa 75% van de patiënten
met DLBCL die worden behandeld met de gangbare standaardtherapie (R-CHOP)
bereikt complete remissie, en 50%*60% van de patiënten geneest van de ziekte
met deze behandeling. DLBCL is een moleculair heterogene ziekte, met
verschillende moleculaire subtypes die worden geïdentificeerd aan de hand van
genexpressieprofilering. Bcl-2 is een antiapoptotisch molecuul met
overexpressie in veel hematologische maligniteiten, waaronder ook veel DLBCL's.
Het eiwit Bcl-2 remt het afsterven van lymfoomcellen als reactie op
chemotherapie en andere middelen tegen neoplasie, zoals rituximab (R).
Overexpressie van Bcl-2 is aangetoond geassocieerd met minder goede uitkomsten
voor DLBCL bij standaardbehandeling. De frequente overexpressie van Bcl-2 in
combinatie met het aandeel van dit eiwit met betrekking tot therapieresistentie
maakt remming van Bcl-2 een aantrekkelijk behandeldoel bij DLBCL.

venetoclax is een uitermate selectief, oraal beschikbaar klein molecuul dat de
eiwitten van de Bcl-2 familie remt en dat
met zeer hoge affiniteit bindt aan Bcl-2 en met lagere affiniteit aan andere
leden van de Bcl-2 eiwitfamilie.

Obinutuzumab is een gehumaniseerd en glycoengineered monoklonaal antilichaam,
vervaardigd door middel van de humanisering van het parentale muisantilichaam
B-Ly1 en vervolgens glycoengineered, met de volgende kenmerken als resultaat
* Binding aan CD20 met hoge affiniteit
* Type II binding aan de CD20-epitoop
* In vergelijking met rituximab, verhoogde antilichaamafhankelijke
celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC)
* In vergelijking met rituximab, meer inductie van directe celdood

Obinutuzumab wordt op dit moment vergeleken met rituximab in combinatie met
CHOP-chemotherapie in een gerandomiseerd onderzoek naar DLBCL (onderzoek
BO21005). Indien obinutuzumab superieur blijkt te zijn aan rituximab zal de
standaardzorg waarschijnlijk verschuiven naar G-CHOP.
Daarom wordt in dit onderzoek de combinatie van venetoclax met zowel R-CHOP
als G-CHOP bestudeerd.

In dit onderzoek wordt de veiligheid van de combinatie venetoclax met R-CHOP
of G-CHOP bestudeerd bij patiënten met B-cel NHL die als geschikte kandidaten
worden beschouwd voor behandeling met R-CHOP gedurende initiële dosisbepalende
cohortstudies, waarna de veiligheid en werkzaamheid verder zal worden
onderzocht in fase II cohorten van niet eerder behandelde DLBCL teneinde de
geschikte populaties te vinden voor evaluatie in een fase III setting.

De primaire doelstelling van het fase I gedeelte van het onderzoek is:
* Berekenen van het maximaal verdraagbare doseringsschema voor venetoclax
gegeven in combinatie met R-CHOP of G-CHOP aan patiënten met B-cel NHL, die
ofwel niet eerder zijn behandeld ofwel recidiverend/refractair zijn na maximaal
één eerdere behandeling

De primaire doelstellingen van het fase II gedeelte van het onderzoek is:
* Bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van de combinatie venetoclax en
R-CHOP of G-CHOP toegediend aan patiënten met niet eerder behandelde DLBCL
* Bepalen van de veiligheid en verdraagbaarheid van de combinatie venetoclax en
R-CHOP of G-CHOP toegediend aan patiënten met niet eerder behandelde DLBCL die
waarbij zowelhet Blc als het c-Myc eiwit tot expressie komt.

Dit is een fase Ib/II, multicenter, open-label, doseringsonderzoek naar
venetoclax oraal toegediend in combinatie met rituximab of obinutuzumab en
standaarddoseringen CHOP bij patiënten met NHL. In twee parallelle
behandelarmen wordt onderzoek gedaan naar doseringen van venetoclax
uiteenlopend van 200 tot 800 mg in combinatie met R-CHOP en G-CHOP. Patiënten
worden behandeld gedurende in totaal acht cycli (6 cycli van CHOP en 8 cycli
van venetoclax en rituximab or obinutuzumab). Elke cyclus bestaat uit 21 dagen.

Fase Ib: Dosisbepaling In elke onderzoeksarm (R-CHOP of G-CHOP) zullen maximaal 4 dosisbepalende cohorten worden opgenomen waarin doseringen venetoclax van 200 tot 800 mg worden onderzocht. Patiënten worden alternerend aan een onderzoeksarm toegewezen, beginnend met arm A, cohort 1, gevolgd door arm B, cohort 1, arm A, cohort 2 enz. TLS is een bekend risico na het opstarten van chemotherapie en anti-CD20-behandeling bij DLBCL. Het is mogelijk dat, met de combinatie venetoclax en chemo-immunotherapie, de mate en ernst van TLS toenemen. Om het risico van TLS zo klein mogelijk te houden zal met venetoclax worden gestart op dag 4 van cyclus 1. Cyclus 1 Patiënten in de R-CHOP-arm ontvangen de eerste infusie met rituximab (375 mg/m2) op dag 1 (cyclus 1 dag 1), toegediend volgens de bijsluiter (met standaard premedicatie) Patiënten in de G-CHOP-arm ontvangen hun eerste infusie met obinutuzumab (1000 mg) op dag 1 (cyclus 1 dag 1), met standaard premedicatie. In cyclus 1 wordt obinutuzumab ook toegediend op dag 8 en 15. Na infusie van rituximab of obinutuzumab krijgen de patiënten CHOP-chemotherapie volgens de standaard toedieningsprocedures, met standaard premedicatie. De orale toediening van venetoclax start op dag 4 van de eerste cyclus (cyclus 1 dag 4). De patiënten worden nauw gevolgd op tekenen van acute TLS gedurende ten minste 8 uur na de eerste dosis venetoclax. De orale toediening van venetoclax gaat door tot en met cyclus 8 dag 21. Cyclus 2-6 De patiënten blijven een dagelijkse orale dosis venetoclax ontvangen. Op dag 1 van elke cyclus wordt venetoclax toegediend voorafgaand aan infusies. Rituximab of obinutuzumab wordt op dag 1 toegediend met CHOP volgens de standaard richtlijnen. Dagelijkse toediening van venetoclax gaat door gedurende alle cycli. Cyclus 7-8 De patiënten blijven een dagelijkse orale dosis venetoclax ontvangen. Op dag 1 van cyclus 7 en 8 wordt venetoclax toegediend voorafgaand aan infusie van rituximab of obinutuzumab. Op dagen dat een predosis PK-sample wordt gevraagd, vindt de toediening van venetoclax plaats in het ziekenhuis om de monstername te vergemakkelijken. Patiënten dienen als premedicatie antihistaminen en acetaminofen (corticosteroïden indien nodig) te krijgen en anti-emetica en i.v.-hydratatie volgens de richtlijnen en standaardpraktijken van het ziekenhuis. Fase II: Het fase II gedeelte van het onderzoek bestaat uit één cohort voor elke onderzoeksarm waarin het tijdens de doseringsfase vastgestelde doseringsschema wordt aangehouden. Patiënten worden toegewezen aan arm A (venetoclax + R-CHOP) of arm B (venetoclax + G-CHOP) door middel van randomisatie. Aan het fase II gedeelte kunnen alleen patiënten met niet eerder behandelde DLBCL meedoen.

venetoclax
Behandeling met venetoclax van kankerpatiënten is geassocieerd met
misselijkheid, afname van lymfocyten en neutrofielen (twee verschillende
soorten witte bloedcellen), afname van rode bloedcellen (anemie), infecties en
tumorlysissyndroom (TLS).

Obinutuzumab
De bijwerkingen lijken in het algemeen gelijk aan de bijwerkingen van
rituximab. Tijdens of na toediening van de therapie kunnen patiënten koorts
ontwikkelen, rillerig of kouwelijk worden of andere effecten ondervinden die
met de infusie te maken hebben. Al aanwezige hartaandoeningen als angina
pectoris of congestief hartfalen kunnen verergeren. De frequentie van
dergelijke reacties neemt af bij volgende infusies. Vanwege de kans op een
dergelijke reactie worden patiënten zorgvuldig gevolgd tijdens elke infusie en
gedurende enige tijd daarna. Ook kunnen andere bijwerkingen optreden, zoals
TLS, allergische reacties, infecties of afwijkende laboratoriumtests.