Tenofovir toxiciteit: associatie met Inosine Triphosphaat Pyrophosphohydrolase activiteit en ITPA genotype

De laatste jaren is de gecombineerde anti-retrovirale therapie (cART) voor
patiënten die geïnfecteerd zijn met humaan immunodeficiëntie virus (HIV) in
grote mate verbeterd. Toch komen bijwerkingen regelmatig voor en kunnen de
gevolgen ernstig zijn. Er zijn geen genen bekend die het optreden van
bijwerkingen tijdens cART kunnen voorspellen.
Het enzym Inosine 5*-triphosphate pyrophosphohydrolase (ITPase) wordt gecodeerd
door het gen ITPA en voorkomt intracellulaire ophoping van inosine nucleotiden
ITP (Inosine 5'-trifosfaat) en dITP (deoxy-Inosine 5'-trifosfaat). Een
aanzienlijk gedeelte van de Westerse populatie draagt één van de volgende
polymorfismen van een enkel nucleotide (SNPs): ITPA c.94C>A en ITPA
c.124+21A>C. Deze polymorfismen leiden tot een verminderde ITPase activiteit
ten opzichte van het wild type ITPA gen. Het ITPA genotype was bij
HIV-patiënten gelijk verdeeld ten op zichte van een gezonde controle groep. De
gemiddelde ITPase activiteit in erythrocyten was echter in de groep
HIV-geïnfecteerde patiënten verlaagd ten opzichte van de controle groep. Een
verminderde ITPase activiteit is geassocieerd met een verlaagd risico op het
ontwikkelen van hemolytische anemie tijdens behandeling met ribavirine tegen
hepatitis C, maar met een verhoogd riscico op het ontwikkelen van bijwerkingen
tijdens behandeling met thiopurines.
Ook in de behandeling van HIV-patiënten met cART worden purine analogen
gebruikt (abacavir, tenofovir en didanosine). De purine analogen zijn mogelijke
substraten voor ITPase. Om in de toekomst tot 'personalized medicine' van
HIV-patiënten te komen, is het van belang de relatie tussen ITPase activiteit
en het ITPA genotype en het voorkomen van bijwerkingen tijdens cART verder te
onderzoeken.

Het doel van het onderzoek is om de associatie te onderzoeken tussen ITPA
genotype, ITPase activiteit en het voorkomen van nefrotoxiciteit,
bot-toxiciteit tijdens antiretrovirale therapie voor HIV met een regime dat
tenofovir bevat en de mate van herstel van deze toxiciteit na staken van de
tenofovir.

In dit case-controle onderzoek zullen HIV-patiënten die een achteruitgang in de
glomulaire filtratie snelheid van >25% kregen en/of afwijkingen in de werking
van de proximale tubulus van de nier hadden, gemeten in de urine tijdens het
gebruik van tenofovir gematched worden met HIV-patiënten die geen tekenen van
nefrotoxiciteit hadden tijdens een vergelijkbaar regime dat tenofovir bevatte.
ITPA genotype en ITPase activiteit zullen worden bepaald in erytrocyten en
leucocyten, evenals de associatie tussen deze parameters en het optreden van
nefrotoxiciteit en het herstel hiervan.
Tevens zal, voor de mensen waarvan de data hiervoor beschikbaar is, de
associatie van ITPA genotype en ITPase activiteit met het ontstaan en het
herstel van bot-toxiciteit, gemeten middels botdichtheidsmetingen, worden
bepaald.

De belasting voor de deelnemende patiënten door het onderzoek zal minimaal
zijn. Er zal ze worden gevraagd om tijdens hun eerstvolgende venapunctie, welke
zal worden verricht voor de reguliere controle van hun HIV-infectie, twee extra
buisjes bloed af te staan voor het onderzoek. Indien de proefpersoon al voor
het reguliere poliklinische bezoek de bloedafname had laten verrichten, wordt
gevraagd of de twee extra buizen door middel van een extra venapunctie Mogen
worden afgenomen. Er zal geen andere medewerking nodig zijn voor dit onderzoek.
De uitkomst ervan zal mogelijk het voorschrijven van medicatie aan henzelf en
andere HIV-geïnfecteerden beïnvloeden als er een associatie gevonden wordt
tussen ITPA genotype, ITPase activiteit en het optreden van nefrotoxiciteit of
bot-toxiciteit. Dit zal betekenen dat nadelige effecten ten gevolge van
bepaalde HIV-medicatie mogelijk minder vaak zullen optreden naar aanleiding van
dit onderzoek.