Het primaire doel van deze studie is het onderzoeken van het effect van Gantenerumab subcutane toediening, op de cognitie (ADAS-Cog) en functioneren (ADCS-ADL), in vergelijking met placebo.Secundaire doelen:Evalueren van de werkzaamheid, veiligheid…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
Synoniemen aandoening
Aandoening
centraal zenuwstelsel aandoeningen: neurologische aandoeningen
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire uitkomstmaat voor deel 1 van deze studie was:
- gemiddelde verandering van de ADAS-COG13 score tussen baseline en week 104
en
- gemiddelde verandering in de ADCS-ADL score tussen baseline en week 104
Secundaire uitkomstmaten
1) De secundaire hoofd-uitkomstmaat voor deel 1 van deze studie was:
- tijd tot klinische verslechtering (verslechtering score MMSE van 2 punten of
meer of afname van een of meer punten van de ADCS-ADL of afname van twee of
meer punten van de ADCS-ADL)
- verandering die gemeten wordt tussen baseline en week 104 in CDR-SB
- ADAS-Cog responder
- verandering van t-tau, p-tau en AB1-42 levels in het liquor tussen baseline
en week 104
2) secundaire biomarker uitkomsten:
- veranderingen op MRI scan (hippocampus volume, whole brain volume, corticale
dikte, ventrikel grootte)
- veranderingen van amyloid vorming (PET) in hersenen en hart (niet in
Nederland).
3) Secundaire effectiviteits uitkomstmaten voor deel 1 van deze studie waren de
gemiddelde veranderingen die gemeten worden tussen baseline en week 104 van de:
- CDR-GS
- ADAS-COG 13 scores
- Neuropsychiatric Inventory totaal en domein scores
- MMSE totaal score
- Clinical Composite Endpoint (vooraf geselecteerde items van de ADAS-Cog,
MMSE, CDR)
- Quality of Life - Alzheimer's disease (QOL-AD; global score)/Dementia-Quality
of Life (DEM-QOL, global score)
- Goal Attainment Scaling (niet in Nederland)
- Dependence Scale (DS; cognitive support and Assistance, elder active scales)
- RUD-Lite
- Zarit Burden Interview (ZBI; global score)
Effectiviteits uitkomstmaten in deel 2 zijn verkennend en zal bestaan uit
klinische uitkomstmten (ADAS-Cog, MMSE, CDR en ADCS-ADL) en biomarker
uitkomsten.
Achtergrond van het onderzoek
De ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende oorzaak van dementie en leidt
tot progressieve achteruitgang van cognitieve functies,verminderd functioneren
en verlies van zelfstandigheid. De afzetting van amyloid in de hersenen speelt
een belangrijke rol bij het ontstaan van de Ziekte van Alzheimer. RO4909832
(Mab31) is een humaan antilichaam gericht tegen de myeloide plaques aanwezig in
de hersenen van mensen met de Ziekte van Alzheimer.
Resultaten van een fase I, gerandomiseerde, geblindeerde, placebogecontroleerde
studie naar de effecten van Gantenerumab toonde een dosis-afhankelijke afname
van de amyloid in het brein. Gebaseerd op het farmacologisch profiel (in
vitro-studies en studies met diermodellen) en de resultaten van de fase I
trial, zou gantenerumab preventie, inhibitie en vermindering van de vorming van
amyloid plaques in de hersenen beïnvloeden en daarmee effect kunnen hebben op
progressie van de ziekte van Alzheimer.
Eerdere studies hebben laten zien dat het aannemelijk is dat de effecten van
anti-amyloid behandeling groter zijn wanneer de behandeling start in een vroeg
stadium van de ziekte, waarin de cognitieve stoornissen nog niet het
functioneren beperken.
Gezien de groeiende populatie van patiënten met de ziekte van Alzheimer en de
impact van de gevolgen hiervan bestaat grote behoefte aan verbetering van de
behandeling van de ziekte van Alzheimer.
Deel 2: Op basis van resultaten van de WN25203 studie en het PRIME onderzoek
kan de doses van 105 en 225 mg gantenerumab nu worden beschouwd als
subtherapeutische. Daarom wordt de dubbelblinde periode van de studie (deel 1)
opgeschort en vervangen door een OLE (deel 2) met verhoogde dosering tot 1200
mg.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel van deze studie is het onderzoeken van het effect van
Gantenerumab subcutane toediening, op de cognitie (ADAS-Cog) en functioneren
(ADCS-ADL), in vergelijking met placebo.
Secundaire doelen:
Evalueren van de werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid van Gantenerumab
versus placebo toegediend als subcutane injecties.
Deel 2:
Het hoofddoel van de OLE (deel 2) is het evalueren van de veiligheid en
verdraagbaarheid van gantenerumab bij hogere doses gericht op fysiek en
neurologisch onderzoek, vitale functies, veiligheid bloedonderzoek, ECG's en
bijwerkingen. Alle patiënten die aan deel 1 van het onderzoek deelnemen, komen
in aanmerking voor het krijgen van gantenerumab dat geleidelijk wordt
opgetitreerd tot de hoogst mogelijke dosis van 1200 mg.
De secundaire doelstellingen zijn de volgende:
* Om het effect van hogere doses gantenerumab te evalueren op imaging
biomarkers (PET en MRI) op CSF biomarkers en klinische uitkomstmaten (cognitie
en functie) na verloop van tijd
* Om farmacokinetiek te bepalen bij de hogere doses gantenerumab
Onderzoeksopzet
Het betreft een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, parallel
groep, multi-center fase III onderzoek van 2 jaar. Het onderzoek wordt
uitgevoerd in ongeveer 175 centra, internationaal verspreid.
De studie bestaat uit een screeningsperiode van maximaal 8 weken, gevolgd door
twee jaar behandeling waarin de patiënt elke vier weken een subcutane injectie
met het onderzoeksgeneesmiddel krijgt toegediend. Follow-up visites vinden
plaats na 4 weken, na 12 weken en na 52 weken na de laatste toediening.
Deel 2:
Alle patiënten (ongeveer 350 patiënten) die actief deelnemen aan de studie
WN28745 (dat wil zeggen, niet gestopt zijn met het onderzoeksmiddel) zullen
worden uitgenodigd om deel te nemen aan de OLE-studie. Patiënten zullen
open-label gantenerumab tot 1200 mg SC injectie q4w ontvangen tot maximaal 100
weken (26 doses). 4, 16 en 52 weken na de laatste dosis vinden follow-up
bezoeken plaats voor veiligheid en beperkte werkzaamheid.
Na 2 jaar in OLE, zullen patiënten de mogelijkheid krijgen tot eind 2020 een
open label behandeling met gantenerumab te blijven krijgen, waarna verwachte
resultaten van andere relevante monoklonale antilichaambehandelingen
beschikbaar zullen zijn. Patiënten die op enig moment tijdens OLE de
studiemedicatie staken of die de eerste 2 jaar alleen OLE voltooien, zullen
worden gevraagd om follow-upbezoeken af te leggen op 4 en 16 weken na hun
laatste dosis (respectievelijk Follow-up 1 en 2).
Onderzoeksproduct en/of interventie
De interventie groep zal, ongeacht APoE4 gentype, starten met een dosering van 105 mg Gantenerumab gedurende de eerste 24 weken. Na geschikt bevonden (beoordeling MRI) zullen vanaf week 28 de doseringen worden opgehoogd naar 225 mg tot het eind van de studie. Patiënten bij wie dit om veiligheidsredenen niet wordt geadviseerd zullen gedurende de gehele studie 105 mg blijven ontvangen. Het injectie volume bedraagt 0,7 ml in het geval van 105 mg en 225 1,5 ml in het geval van 225 mg toediening. De controle groep zal injecties ontvangen met dezelfde uiterlijke kenmerken in dezelfde hoeveelheden. Gedurende de eeste 24 weken bedraagt de injectie hoeveelheid 0,7 ml, gedurende week 28 tot het eind van de studie bedraagt de injectiehoeveelheid 1,5 ml. Deel 2: Patiënten die deelnamen in deel 2 zullen open-label gantenerumab krijgen toegediend als SC injecties in de buik elke q4w hetzij als één of meerdere injecties met een PFS of geëxtraheerd uit een flesje en toegediend met een injectiespuit (300 mg) of een pomp (450 mg doses en hoger). Start dosering is 225 mg tot 600 mg afhankelijk van ApoE4 genotype en de dosering ontvangen tijdens deel 1 van het onderzoek. Dosering zal in de loop van het onderzoek worden opgehoogd tot maximaal 1200 mg.
Inschatting van belasting en risico
De volgende verrichtingen zullen worden gedaan: lichamelijk en neurologisch
onderzoek (niet tijdens deel 2 van de studie), hartslag en bloeddruk worden
gemeten, bloed- en urine onderzoek, liquor afname (optioneel tijdens deel 2),
zwangerschapstest (voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd) ECG, MRI scans en
vragenlijsten. Er is weinig bekend over de bijwerkingen en risico's van
meerdere doseringenSC RO4908832 bij proefpersonen die zich in de 'milde' fase
van de ziekte van Alzheimer bevinden. Er is kans op onbekende bijwerkingen.
Risico's worden gedurende de studie zorgvuldig gemonitord (MRI, ECG, vital
signs, (S)AE's, om de veiligheid van de proefpersonen te waarborgen.
Publiek
Beneluxlaan 2A
Woerden 3440 GR
NL
Wetenschappelijk
Beneluxlaan 2A
Woerden 3440 GR
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Leeftijd 50-90 jaar inclusief
- Klinische diagnose milde AD volgens the NINCDS-ADRDA criteria of neurocognitieve stoornis als gevolg van AD van milde ernst al dan niet behandeld met goedgekeurde medicatie voor AD
- Beschikking over een mantelzorger die, naar de beoordeling van de onderzoeker, frequent en voldoende contact heeft met de patient, en in de mogelijkheid is om accurate informatie te geven over de cognitieve aspecten en het functioneren van de patient.
- Goede beheersing van de taal waarin de tests worden afgenomen. (in dit geval Nederlands)
- Bereidheid en het vermogen om alle aspecten van de studie te laten plaatsvinden
- Adequaat gezichts- en gehoorvermogen, naar de beoordeling van de onderzoeker, voldoende om de neuropsychologische tests te volbrengen (bril en gehoorapparaten zijn toegestaan)
- mee instemmen niet aan andere onderzoeken mee te doen voor de duur van deze studie en de geassocieerde substudies.
- Alle patiënten die werden gerandomiseerd en actief deelnemen aan het onderzoek op het moment van de goedkeuring van de wijziging in het eigen land komen in aanmerking voor deelname aan het OLE.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- dementie of cognitieve stoornissen ten gevolge van andere aandoeningen dan AD, inclusief, maar niet gelimiteerd aan, frontotemporale dementie, Ziekte van Parkinson, Lewy bodies dementie, ziekte van Huntington of vasculaire dementie;
- Voorgeschiedenis of klinisch relevantie vasculaire ziekte die mogelijk van invloed zijn op het brein, die naar het oordeel van de onderzoeker potentieel het cognitief functioneren beinvloeden.
- voorgeschiedenis van CVA (in de afgelopen 2 jaar) of TIA (in de afgelopen 12 maanden)
- voorgeschiedenis of aanwezigheid van systemische auto-immuunstoornissen die mogelijk progressief neurologische ziekten gepaarde gaande met cognitieve stoornissen tot gevolg hebben
- voorgeschiedenis met schizofrenie, schizo-affectieve stoornissen of bipolaire stoornissen.
- alcohol- en/of middelenmisbruik (volgend DSM-5) binnen de afgelopen 2 jaar (nicotine gebruik is toegestaan)
- voorgeschiedenis of aanwezigheid van atriumfibrilleren
- niet-gereguleerde of klinisch significante cardio-vasculaire aandoening in de afgelopen 2 jaar (bv myocard infact, angina pectoris, hartfalen volgens de New York Heart Association Class II of hoger).
- ongecontroleerde hypertensie
- chronische nieraandoeningen
- verslechterde lever functie
- Patiënten die zijn gestopt met de studie mogen niet deelnemen aan de OLE.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2013-003390-95-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02051608 |
| CCMO | NL46633.056.13 |