EEN FASE Ib/II-ONDERZOEK VAN IPATASERTIB (GDC-0068) OF APITILISIB (GDC-0980) MET ABIRATERONACETAAT VERSUS ABIRATERONACETAAT BIJ PATIËNTEN MET CASTRATIERESISTENTE PROSTAATKANKER DIE EERDER MET OP DOCETAXEL GEBASEERDE CHEMOTHERAPIE ZIJN BEHANDELD

Prostaatkanker is de meest voorkomende kwaadaardige aandoening bij mannen in de
westerse wereld.
De werking van anti-androgene behandelingen, waaronder bicalutamide,
GnRH-agonisten en abirateron, heeft tot een betere overleving van patiënten met
prostaatkanker geleid. Bij bijna alle patiënten die zich met hormoongevoelige,
gevorderde prostaatkanker presenteren, treedt echter progressie tot
castratieresistente prostaatkanker (CRPC) op en zijn andere vormen van
behandeling nodig.
Bij toediening als enkelvoudige middelen hebben zowel IPATASERTIB (GDC-0068)
als APITILISIB (GDC-0980) werkzaamheid laten zien in niet-klinische modellen,
bestaande uit onder andere in-vitro- en in-vivomodellen van PTEN-deficiënte
prostaatkanker. Bovendien versterkten beide middelen de anti-tumoreffecten van
antihormonale behandeling in niet-klinische studies. Gezien de sterke
betrokkenheid van PI3K/Akt-activering bij de overleving van
prostaatkankercellen en therapieresistentie zijn IPATASERTIB (GDC-0068) en/of
APITILISIB (GDC-0980) in combinatie met abirateron mogelijk vooral effectief
bij castratieresistente prostaatkanker met PTEN-verlies, die voor de groei en
overleving van de PI3K/Akt-route afhankelijk is.
Ondanks het succes van de abirateronstudies is CRPC nog steeds een
ongeneeslijke ziekte met een beperkte progressievrije en totale overleving.
Zodoende is het doel van deze studie is om te beoordelen of gecombineerde
remming van de androgeensignalering (met abirateron) en PIK3/Akt-signalering
(met IPATASERTIB (GDC-0068) of APITILISIB (GDC-0980) veilig is en de
werkzaamheid van abirateron als monotherapie bij patiënten met CRPC verbetert.
Voor meer informatie zie het geamendeerde protocol versie 4 dd 07 maart 2013
sectie 1.4

FASE II
Primair doel
Het primaire doel van het fase II-deel van het onderzoek is het beoordelen van
de werkzaamheid gemeten met radiografische progressie vrije overleving van
IPATASERTIB (GDC-0068) (gedoseerd of 400 mg of 200 mg dagelijks) + abirateron
en prednison/prednisolon versus placebo + abirateron en prednison/prednisolon.
De werkzaamheid wordt bij alle patiënten en bij patiënten met PTEN-verlies
gemeten.

Een fase II, dubbelblinde, gerandomiseerde vergelijking van IPATASERTIB
(GDC-0068) (gedoseerd of 400 mg of 200 mg dagelijks) met abirateron en
prednison/prednisolon versus placebo met abirateron en prednison/prednisolon.
In het onderzoek worden patiënten opgenomen met histologisch of cytologisch
bevestigde prostaatkanker, die eerder met docetaxel zijn behandeld. De
ziekteprogressie zal op PSA-veranderingen, radiografische botmetastasen en
meetbare ziekte zijn gebaseerd. Een wetenschappelijke toezichtscommissie (SOC)
en een interne bewakingscommissie (IMC) zullen de veiligheid van IPATASERTIB
(GDC-0068) in combinatie met abirateron monitoren.

Gedurende het onderzoek zullen alle proefpersonen behandeld worden met abirateron, dagelijks 1000 mg en 5 mg prednison tweemaal daags. In FASE II krijgen patienten IPATASERTIB (GDC-0068) (gedoseerd of 400 mg of 200 mg dagelijks) of placebo met abirateron en prednison. De IPATASERTIB (GDC-0068) of placebo dient eenmaal daags oraal te worden ingenomen gedurende elke dag van de 28-daagse cyclus

UITGAANDE VAN 3 BEHANDELINGS CYCLI MET BEZOEK EINDE BEHANDELING ZOALS
WEERGEGEVEN IN APPENDIX A -FLOWCHART
7 x vital signs
1 x zuurstof meting
2 x gewicht
1 x volledig lichamelijk onderzoek
4 x beperkt lichamelijk onderzoek
1 x MUGA of ECHO voor LVEF meting (left ventricular ejection fraction)
4 x ECOG status
4 x ECG
1 x tumor assessment en na cyclus 3, 5, 7, 9 en elke 3 opvolgende cycli
(CT-scan of MRI)
1 x botscan en na cyclus 3, 5, 7, 9 en elke 3 opvolgende cycli
7 x bloedafname
1 x urine onderzoek
1 x DL assessment
1 x tumor monster
1 x biopsie (of reeds bestaand monster),
4 x korte pijn vragenlijst
- pijndagboek elke dag gedurende eerste 12 weken
- alle dagen medicatie dagboek
- alle dagen IPATASERTIB (GDC-0068) , abirateron- en prednison- tabletten inname

De bijwerkingen en risico's worden hieronder vermeld zoals in de bijlagen van
de patienteninformatie versie.

Bijwerkingen in toenames van de concentratie bloedglucose en insuline:
* Veranderingen in glucose- en insulinestofwisseling: Bij met IPATASERTIB (GDC
0068) behandelde patienten zijn toenames van de concentratie bloedglucose en
insuline gemeld. Deze veranderingen verdwenen meestal binnen 24 uur,
voorafgaand aan de volgende behandeling met IPATASERTIB (GDC-0068) en ook
wanneer de behandeling met IPATASERTIB (GDC 0068) werd stopgezet.
* Uw concentratie glucose en insuline zal tijdens het onderzoek door uw arts
nauwlettend worden gecontroleerd. Insuline is een hormoon in uw bloed dat
ervoor zorgt dat de cellen in uw lichaam de glucose uit uw bloed kunnen opnemen
en gebruiken. Een toename van de concentratie bloedglucose en insuline kan
wijzen op diabetes.
* U dient eventuele nieuwe tekenen van toegenomen dorst of andere symptomen van
uitdroging, toegenomen plasfrequentie en urinehoeveelheid, zoet ruikende urine,
gewichtsverlies, wazig zien of vermoeidheid onmiddellijk bij uw arts te
melden. Deze symptomen kunnen wijzen op hoge bloedglucose.
* Als bij u sprake is van veranderingen in uw bloedglucose, kan de
onderzoeksarts u met een oraal antidiabetesmiddel laten beginnen om deze
symptomen onder controle te krijgen of te voorkomen. Uw onderzoeksarts zal u
meer informatie hierover en over het mogelijke gebruik van antidiabetesmiddelen
verstrekken, en over mogelijke bijwerkingen van het orale antidiabetesmiddel.
* Het kan zijn dat u thuis uw glucose dient te gaan controleren, dat u vaker
het ziekenhuis dient te bezoeken en dat prikken van de glucose nodig is. Bij
het *prikken* van de bloedglucose wordt de huid (meestal van de vingertop)
doorboort om bloed af te nemen. Hierna wordt het bloed op een chemisch actieve
wegwerpstrip aangebracht die het resultaat aangeeft door van kleur te
veranderen of door een elektrisch kenmerk te veranderen (dat dan door een
elektronische meter wordt gemeten).

* Bijwerkingen van abirateron in klinische onderzoeken
Abirateron kan resulteren in abnormale hoeveelheden corticosteroïden (stoffen
die uw lichaam normaal gesproken ook zelf aanmaakt). Dit kan resulteren in
verhoogde hoeveelheden van een bepaald type corticosteroïd met de naam
*mineralocorticoïd*, wat hoge bloeddruk en een verlaagde concentratie kalium in
uw bloed kan veroorzaken. Voordat met abirateron wordt begonnen, dient
hypertensie (hoge bloeddruk) onder controle te worden gebracht en de
kaliumconcentratie te zijn genormaliseerd, en beide dienen tijdens behandeling
regelmatig te worden gecontroleerd. Abirateron dient met voorzichtigheid te
worden gebruikt bij patiënten met een voorgeschiedenis van hartziekte.

Abirateron kan resulteren in onvoldoende hoeveelheden van een ander type
corticosteroïd met de naam *glucocorticoïd*. Dit kan leiden tot een aandoening
met de naam *bijnierinsufficiëntie*. U zult, terwijl u abirateron krijgt,
worden gecontroleerd op tekenen of symptomen van bijnierinsufficiëntie. U kunt
worden behandeld met prednison/prednisolon (andere soorten corticosteroïden) om
te helpen de effecten van abirateron op de corticosteroïd-stofwisseling van uw
lichaam te compenseren. Sommige van de mogelijke bijwerkingen in verband met
prednison/prednisolon zijn hieronder verder beschreven. De benodigde
hoeveelheid prednison/prednisolon kan variëren.

Abirateron kan leverletsel veroorzaken, wat kan worden opgespoord aan de hand
van een toename van enzymen die worden afgescheiden door beschadigde
levercellen. Deze effecten op de lever kunnen leiden tot onderbreking,
verlaging of stopzetting van de dosis abirateron. Uw leverfunctie zal gedurende
het hele onderzoek worden gecontroleerd.

Door inname van abirateron met voedsel kan de hoeveelheid abirateron die door
uw lichaam wordt opgenomen aanzienlijk stijgen. Om zulke opnamestijgingen te
vermijden, dient abirateron op een lege maag te worden ingenomen. Abirateron
kan ook de stofwisseling van IPATASERTIB (GDC-0068) verstoren, wat voor
stijging van de IPATASERTIB (GDC-0068-concentratie) zorgt. Terwijl u aan het
onderzoek meedoet, zullen uw geneesmiddelconcentraties worden
gecontroleerd.
Kijk in de bijsluiter bij abirateron (Zytiga) voor verdere details over het
veiligheidsprofiel van abirateron (deze kunt u krijgen via uw arts).

* Veiligheidscontrole voor prednison/prednisolon
Prednison en prednisolon behoren tot een geneesmiddelgroep met de naam
*corticosteroïden*. Ze worden gebruikt voor de behandeling van patiënten met
lage concentraties corticosteroïden en dienen als vervanging voor
corticosteroïden die normaal gesproken van nature door het lichaam worden
aangemaakt. Ze werken ook bij de behandeling van andere aandoeningen doordat ze
zwelling en roodheid verminderen en de werking van het immuunsysteem veranderen.

Corticosteroïden kunnen bijwerkingen veroorzaken, zoals stemmingswisselingen,
een verhoogde bloeddruk, verhoogde bloedsuikerconcentraties en verminderde
weerstand tegen infectie. Uw onderzoeksarts kan meer informatie over
corticosteroïden verstrekken. De meeste van deze risico*s in verband met
corticosteroïden doen zich voor na langdurig gebruik en/of bij hoge doses.

* Risico*s in verband met de procedures
Risico*s van bloedafname
Tijdens dit onderzoek worden kleine hoeveelheden bloed afgenomen uit een ader.
Met dit bloed worden tests uitgevoerd zodat uw artsen kunnen zien hoe het met u
gaat. Bloedafname kan pijn veroorzaken op de plaats waar de naald wordt
ingebracht, en er bestaat een kleine kans op blauwe plekken en/of infectie op
de prikplaats. Sommige mensen worden duizelig, krijgen maagklachten of vallen
flauw wanneer hun bloed wordt afgenomen.

Risico*s van blootstelling aan straling en contrastmiddel
CT- en MRI-scans zijn speciale onderzoeksmethoden waarmee de inwendige organen
van uw lichaam onderzocht kunnen worden. Deze scans zijn nodig om vast te
stellen hoe u op de behandeling reageert. U zult elke 8-12 weken worden
blootgesteld aan straling van de CT-scan. U wordt maar heel beperkt
blootgesteld aan röntgenstraling en het risico daarvan voor uw gezondheid is
minimaal. Daarbij komt dat deze scans waarschijnlijk toch zouden worden
uitgevoerd, dus ook als u niet aan dit onderzoek zou deelnemen, omdat uw arts
in andere gevallen ook uw kanker in de gaten zou dienen te houden.

Voor het uitvoeren van CT-, MUGA- en MRI-scans kan het nodig zijn om een
contrastmiddel te gebruiken, dat u via de mond dient in te nemen of via een
injectie in een ader krijgt toegediend. Het contrastmiddel zorgt ervoor dat de
organen en de plaatsen waar tumoren zitten goed zichtbaar zijn op de scan. Een
via de mond toegediend contrastmiddel zou kunnen leiden tot bijwerkingen als
misselijkheid, obstipatie, diarree en een opgezette onderbuik. Op de plaats
waar een naald wordt ingebracht om het contrastmiddel in uw ader toe te dienen
kunt u last krijgen van pijn, bloeduitstorting, roodheid, zwelling en/of
infectie. Het is mogelijk dat het contrastmiddel bij u een allergische reactie
veroorzaakt die kan leiden tot huiduitslag, galbulten, kortademigheid, piepende
ademhaling en jeuk, en die in zeldzame gevallen tot gevolg zou kunnen hebben
dat het hart stopt met kloppen (hartstilstand). Het gebruik van
contrastvloeistof bij dit soort onderzoeksmethoden is een normaal onderdeel van
de procedure waarmee bepaald wordt hoe de kanker op een behandeling reageert,
ook wanneer de behandeling geen onderdeel is van een klinisch onderzoek. Als
laatste wordt u erop gewezen dat u zich tijdens de tests wat ongemakkelijk kunt
voelen, aangezien u tijdens de procedure niet mag bewegen en last kunt krijgen
van claustrofobie (angst om in een kleine ruimte te zijn).

)