Een Fase III, Open-Label, Multicenter, gerandomiseerde studie om de effectiviteit en veiligheid van Atezolizumab (ANTI-PD-L1 antilichaam) te onderzoeken in vergelijking met chemotherapie bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde urotheel blaaskanker na falen met platinum bevattende chemotherapie.

Atezolizumab is een humaan IgG1 monoklonaal antilichaam bestaande uit twee
zware ketens (448 aminozuren) en twee lichte ketens (214 aminozuren) en wordt
geproduceerd in Chinese hamster ovarium cellen. Atezolizumab is ontworpen om de
Fc-effectorfunctie te elimineren via een enkele aminozuursubstitutie
(asparagine tot alanine) op positie 298 van de zware keten, hetgeen resulteert
in een niet-geglycosyleerd antilichaam met minimale binding aan Fc receptoren
en voorkomt Fc-effectorfunctie bij bepaalde concentraties in mensen.
Atezolizumab richt zich op menselijk "programmed death -ligand 1" (PD-L1) en
remt de interactie met de receptoren van programmed death 1 (PD-1) en B7.1
(CD80, B7-1). Beide interacties hebben remmende signalen aan T-cellen laten
zien. Atezolizumab wordt onderzocht als een mogelijke therapie voor solide
tumoren en hematologische maligniteiten bij de mens.

Voor meer achtergrond van de studie, zie pagina 25-29 in het protocol.

Dit is een fase III, open-label, multicenter, gerandomiseerde studie om de
effectiviteit en veiligheid van atezolizumab (anti PDL1 antilichaam) in
vergelijking met chemotherapie bij patiënten met lokaal gevorderde of
gemetastaseerd blaaskanker na falen met platinum bevattende chemotherapie te
onderzoeken.

Dit is een fase III, globaal, multicenter, open-label, twee-armige,
gerandomiseerde, gecontroleerde studie opgezet om de werkzaamheid en veiligheid
van atezolizumab te evalueren in vergelijking met chemotherapie bij patiënten
met lokaal gevorderde of gemetastaseerde UBC die tijdens of na een platina
bevattend regime, progressie hebben gekregen. Selectie van de specifieke
chemotherapie voor patienten die in de chemotherapie arm worden gerandomiseerd,
is de keuze van de onderzoekersarts.
Mannelijke en vrouwelijke patiënten (leeftijd> 18) met een Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) performance status van 0 of 1, die histologisch of
cytologisch lokaal gevorderde of gemetastaseerde UBC hebben en die progressie
van de ziekte krijgen tijdens of na de behandeling van de gevorderde ziekte
bestaande uit platina bevattende chemotherapie, komen in aanmerking.
Patiënten die progressie van de ziekte ervaren tijdens of binnen 12 maanden na
voltooiing van een platina bevattende adjuvante of neoadjuvante regime komen
ook in aanmerking komen voor deelname aan de studie.
Patiënten moeten ten minste een platinum bevattende regime voor lokaal
gevorderde of gemetastaseerde UBC hebben ontvangen (bijvoorbeeld, gemcitabine
en cisplatine [GC], methotrexaat, vinblastine, doxorubicine en cisplatine
[MVAC], carboplatine en gemcitabine [CarboGem], etc.). Het maximum aantal
eerdere therapieën in het lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte is
beperkt tot twee.
Tumormonsters van geschikte patiënten worden prospectief getest op PD-L1
expressie door een centraal laboratorium. Zowel patiënten als onderzoekers
zullen de PD-L1 expressie status niet weten. De studie zal patienten includeren
bij wie weefsel evalueerbaar is voor expressie testen, ongeacht de PD-L1
expressie status.
Aan deze studie zullen ongeveer 767 patiënten deelnemen, inclusief een minimum
van 230 patiënten met PD-L1 immunohistochemie (IHC) 2/3 (inclusie van alle
patiënten gaat door tot aan de minimale eis van patiënten met de PD-L1 IHC 2/3
is voldaan. Patiënten zullen worden gerandomiseerd in een 1: 1 verhouding ofwel
atezolizumabof chemotherapie (vinflunine, paclitaxel of docetaxel) ontvangen:
- Arm A (experimentele arm): atezolizumab 1200 mg om de 3 weken (eenmaal per 3
weken)
Arm B (controle-arm): Vinflunine 320 mg / m2 q3w, paclitaxel 175 mg / m2 q3w,
of docetaxel 75 mg / m2 q3w

Arm A Atezolizumab wordt intraveneus toegediend bij een dosering van 1200 mg op dag 1 van iedere 21 dagen durende kuur. Arm B Vinflunine wordt intraveneus toegediend bij een dosering van 320 mg/m2 door IV infusion op dag 1 van iedere 21 dagen durende kuur. Docetaxel wordt toegediend bij een dosering van 75 mg/m2 op Dag 1 van iedere 21 dagen durende kuur. Paclitaxel wordt intraveneus toegediend bij een dosering van 175 mg/m2 gedurende 3 uur op dag 1 van iedere 21 dagen durende kuur

De proefpersoon kan bijwerkingen ondervinden van de geneesmiddelen of
procedures die in dit onderzoek worden gebruikt. De bijwerkingen kunnen
variëren van licht tot zeer ernstig en kunnen van persoon tot persoon
verschillen. Iedereen die aan het onderzoek deelneemt wordt nauwgezet in de
gaten gehouden op eventuele bijwerkingen. Roche, de onderzoeksarts en andere
artsen zijn echter niet op de hoogte van alle bijwerkingen die kunnen optreden.
De onderzoeksartsen kunnen geneesmiddelen geven om de bijwerkingen te helpen
verlichten. Veel bijwerkingen verdwijnen kort nadat gestopt wordt met wat ze
veroorzaakt. In sommige gevallen kunnen bijwerkingen ernstig zijn en kunnen ze
lang duren of nooit verdwijnen. Er is ook een zelden voorkomend risico op
overlijden. De arts beoordeelt de proefpersoon tijdens onderzoeksbezoeken op
symptomen.

Een van de geneesmiddelen waaraan de proefpersoon kan worden toegewezen is
docetaxel. Dit geneesmiddel bevat alcohol, wat ertoe kan leiden dat de
proefpersoon zich tijdens en na behandeling dronken voelt.
Als een proefpersoon dit als een probleem ervaart of als de proefpersoon
alcohol wil vermijden of blootstelling aan alcohol tot een minimum wil
beperken, moet dit voorafgaand aan deelname aan het onderzoek met de arts
besproken worden.

BIJWERKINGEN GEASSOCIEERD MET BEHANDELING MET ATEZOLIZUMAB
Er kunnen bijwerkingen worden ervaren. Het is ook mogelijk dat de bijwerkingen
ervaren worden die op dit moment onbekend zijn. Net als geldt voor elk
experimenteel geneesmiddel kunnen er onbekende en mogelijk ernstige of
levensbedreigende bijwerkingen zijn die kunnen optreden met atezolizumab. Het
is niet bekend hoe lang de bijwerkingen van het onderzoeksmiddel zullen duren
wanneer het onderzoeksgeneesmiddel is gestopt.

De volgende voorvallen zijn die die worden beschouwd als geassocieerd met
atezolizumab:
* Colitis (ontsteking van de darmen) symptomen kunnen zijn, bloed in de
ontlasting en buikpijn
* Griepachtige ziekte (symptomen zijn koorts, vermoeidheid, gebrek aan energie,
rillingen, spierpijn, gewrichtspijn en hoofdpijn).
* Ontsteking van de schildklier en bijnieren (hypothyreoïdie, hyperthyreoïdie
of bijnierinsufficiëntie); symptomen kunnen zijn hoofdpijn, vermoeidheid,
gewichtsverlies, gewichtstoename, verandering in stemming, haar verlies
constipatie en duizeligheid.
* Hepatitis (ontsteking van de lever) symptomen kunnen zijn, geel worden van de
huid, misselijkheid, overgeven, bloedingen of blauwe plekken, donkere urine en
buikpijn.
* Meningitis (ontsteking van het membraan rondom het ruggenmerg en de
hersenen); symptomen kunnen zijn, stijve nek, hoofdpijn, koorts, rillingen,
overgeven en gevoeligheid van ogen voor licht.
* Neuropathie (beschadiging van de zenuwen); symptomen kunnen zijn, verslapping
van de spieren en doofheid en tintelingen in de handen en voeten.
* Pneumonitis (ontsteking van de longen); symptomen kunnen zijn nieuw of
verergerde hoesten, kortademigheid en pijn op de borst.
* Reacties geassocieerd met het infuus (voorvallen die optreden tijdens of
binnen 1 dag na het infuus en koorts, rillingen, kortademigheid en opvliegers
omvatten)
* Huidreacties (uitslag, jeuk, droge huid, roodheid en veranderingen in
huidpigmentatie)
Immuungerelateerde bijwerkingen
Atezolizumab is bestemd voor het verhogen van het aantal immuunsysteemcellen
die kanker kunnen bestrijden. Deze cellen kunnen ontsteking binnen de tumor
veroorzaken, alsmede met normaal weefsel. Daarom kan er door het gebruik van
atezolizumab een aandoening ontwikkeld worden waarbij sprake is van een
ontsteking tegen een deel van het eigen lichaam (een auto-immuunziekte). Deze
voorvallen komen zelden voor.

Allergische reacties
Allergische reacties kunnen optreden met atezolizumab en typerend is dat deze
optreden terwijl het via de ader wordt toegediend of vlak daarna. Er zijn geen
voorvallen van allergische reacties op atezolizumab gemeld. De symptomen kunnen
zijn: misselijkheid, braken, huidreacties (netelroos of uitslag),
ademhalingsproblemen of lage bloeddruk. Deze reacties kunnen licht of ernstig
zijn en kunnen leiden tot overlijden of permanente invaliditeit. Als deze
symptomen optreden, zal de onderzoeksarts de toediening van atezolizumab
onderbreken of zelfs stoppen. De onderzoeksarts geeft u ook een aantal
geneesmiddelen om deze symptomen te behandelen.

Andere medicaties
Als een vaccinatie moet plaats vinden moet dit minimaal 4 weken voorafgaand aan
het krijgen van atezolizumab . De patiënt moet er mee instemmen om geen levend
verzwakte vaccinatie te ontvangen gedurende de behandeling of binnen 90 dagen
na de laatste dosis atezolizumab
atezolizumab kan een aantal bijwerkingen hebben die een aantal van de
bijwerkingen overlappen die worden veroorzaakt door andere medicatie die het
immuunsysteem ook stimuleert. Het kan gevaarlijk zijn om beide geneesmiddelen
tegelijkertijd te gebruiken. Het is belangrijk om de arts te vertellen wanneer
er voor het laatst medicatie is gebruikt die het immuunsysteem stimuleert. Het
is ook belangrijk dat er geen andere geneesmiddelen gebruikt worden die het
immuunsysteem kunnen veranderen (immuunmodulerende geneesmiddelen) gedurende 10
weken na de laatste dosis atezolizumab.
Zodra met het geneesmiddel is gestopt is niet bekend hoe lang de bijwerkingen
van het geneesmiddel zullen duren.

Voor de risico s verbonden aan de chemotherapeutische middelen en overige
risico*s zie pagina 82 tot 96 van het protocol en de patienteninformatie