Een multicentrisch, open-label, fase III onderzoek, zonder controlegroep, ter evaluatie van de farmacokinetiek, veiligheid en werkzaamheid van BAY 94-9027 voor profylaxe en behandeling van bloedingen bij reeds eerdere behandelde kinderen (leeftijd < 12 jaar) met ernstige hemofilie A

Hemofilie A (*bloederziekte*) is een zeldzame,erfelijke/aangeboren aandoening
(in 30% van de gevallen is er sprake van een spontane mutatie) waarbij het
stollingsvermogen van het bloed is verminderd. Dit wordt veroorzaakt door het
gedeeltelijk of geheel ontbreken van één van de stollingsfactoren
(stollingsfactor VIII) in het bloed. Hemofilie A is dus een aangeboren
stollingsstoornis. De pre-valentie is 1 op de 10.000 mensen (1:5000 jongens/
mannen). Het is een geslachtsgebonden erfelijke aandoening, waarbij het
gendefect wordt overgedragen via het X-chromosoom. Dit betekent dat vrijwel
uitsluitend jongens/mannen de aandoening hebben en dat meisjes/vrouwen
draagster van de ziekte kunnen zijn. Hemofilie A kan ernstig, matig ernstig of
mild zijn. Dit hangt af van de hoeveelheid actieve factor VIII restconcentratie
in het bloed, dat nog door het eigen lichaam wordt aangemaakt.

Bij patiënten met ernstige hemofilie A ontbreekt stollingsfactor VIII geheel of
is de restconcentratie < 1%. Deze patiënten krijgen als gevolg hiervan
frequent spontane bloedingen in met name spieren en gewrichten, hetgeen leidt
tot gewrichtsschade en invaliditeit alsook tot een belangrijke negatieve impact
op kwaliteit van leven, psychosociaal welbevinden, opleiding en financiële
situatie.

Hemofilie A wordt behandeld door de stollingsfactor (factor VIII) dat
ontbreekt, of waaraan een tekort is, in het bloed te injecteren. Deze
behandeling wordt intraveneus (via een ader) toegediend en kan *on-demand* of
als *routine profylaxe* worden gegeven. On-demand behandeling wordt gegeven om
een bloeding te beheersen als deze optreedt. Het kan gewrichtsschade echter
niet voorkomen. Een routine profylaxe-behandeling wordt gegeven volgens een
regelmatig schema (tot 3-4 per week) om te voorkomen dat bloedingen optreden of
om de ernst van de aandoening te verminderen. Profylaxe is de
standaardbehandeling bij alle kinderen met ernstige hemofilie A . Er wordt
vroeg gestart met profylactische behandeling ter voorkoming van bloedingen en
gewrichtsschade op de lange termijn. De waarde van vroegtijdige start van
profylactische behandeling in het voorkomen van gewrichtsschade bij kinderen is
aangetoond.

Vanwege het feit dat 3-4 intraveneuze profylactische toedieningen per week
nodig kunnen zijn, is het moeilijk voor patiënten zich aan dit regime te
houden. De uitdaging ligt in het optimaliseren van de hemofilie-therapie door
de profylactische regimes te individualiseren en het reduceren van de
patiëntbelasting dat gepaard gaat met intraveneuze toedieningen.

Het primaire doel van het BAY 94-9027 programma is het ontwikkelen van een
langwerkend recombinant factor VIII voor profylactisch gebruik in verschillende
dosisregimes. Het wordt verwacht dat de adherentie (compliance) aan een
profylactisch regime zal verbeteren en daardoor de langetermijn-uitkomsten
zullen verbeteren indien de behandeling gemakkelijker en de duur van het
behandeleffect langer zou zijn. Een langere halfwaardetijd van factor VIII zal
leiden tot een reductie in het benodigde aantal intraveneuze toedieningen per
week, minder frequente toedieningen gedurende chirurgische ingrepen en een
groter aantal potentiële opties for patiënten om hun behandeling af te stemmen
op hun eigen specifieke bloedingspatronen.

Het evalueren van de farmacokinetiek, veiligheid, en werkzaamheid van BAY
94-9027 voor profylaxe en behandeling van bloedingen bij reeds eerder
behandelde patiënten met ernstige hemofilie A.

Expansie-groep: (niet van toepassing voor Nederland): Het nader evaluaren van
de veiligheid van BAY 94-9027 voor profylaxe en behandeling van bloedingen in
eerder behandelde patiënten met ernstige hemofilie A bij patienten jonger dan 6
jaar.

De studie bestaat uit op zijn minst 6 maanden profylactische behandeling (of de
duur die vereist is voor een minimum van 50 blootstellingsdagen) met BAY
94-9027 bij reeds eerder behandelde patiënten met ernstige hemofilie A

Alle patiënten die deelnemen aan het onderzoek zullen op zijn minst één keer
per 7 dagen BAY 94-9027 via een ader als profylactische behandeling toegediend
krijgen. Doses en dosisfrequentie (2 keer per week, iedere 5 dagen of iedere 7
dagen) zullen worden bepaald op basis van de klinische behoefte, de mate van
activiteit en het vanuit het verleden bekende bloedingspatroon van de
deelnemende patiënt en kan als nodig worden aangepast.

BAY 94-9027 zal ook worden gebruikt voor de behandeling van eventuele
bloedingen die optreden tijdens profylaxe.

Na de screening (bezoek 1) en baseline (bezoek 2) bezoeken zullen alle
deelnemende patiënten maandelijks gedurende de eerste 3 maanden van de
behandeling en opnieuw na 6 maanden of 50 blootstellingsdagen worden
gecontroleerd op het ontstaan van remmers (inhibitors).

Farmacokinetiek zal bij tenminste 12 aan de studie deelnemende patiënten in
iedere leeftijdssubgroup (leeftijdsgroepen 6 tot < 12 jaar en < 6 jaar) worden
uitgevoerd. Bloedmonsters voor farmacokinetische analyses zullen één keer
worden verzameld op vooraf geselecteerde tijdstippen in de tijdsspanne
voorafgaand aan de toediening van de dosis en 72 uur na de toediening. Deze
gegevens kunnen op elk gepland moment gedurende de hoofdstudie worden verkregen.

De toedieningen en bloedingen zullen gedurende de studie worden vastgelegd in
een elektronisch patiëntendagboek

Alle deelnemende patiënten die de hoofdstudie afronden, zal de mogelijkheid
worden geboden deel te nemen aan een optionele extensiestudie waarin
waarnemingen betreffende minstens 50 additionele blootstellingsdagen worden
verzameld. De deelnemende patiënten zullen iedere 6 maanden gemonitord blijven
worden wat betreft het ontstaan van remmers (inhibitors) en aan het eind van de
studie.

Deelnemende patiënten krijgen één of een aantal keer per week BAY 94-9027 op een profylactische basis (zie sectie >studie opzet>).

Per bezoek 1 * tot 2 uur
Totaal 11 - 14 uur (excl optionele extensie-studie)
Wekelijks telefoongesprek 5 min per gesprek, in totaal ongeveer max 52
gesprekken (excl optionele extensie-studie)
Totale duur van de studie voor de individuele deelnemende patiënt tussen de
26-52 weken (excl optionele extensie-studie)

Maximaal 10 bezoeken, lichamelijk onderzoek, vragenlijsten op 3 momenten
tijdens de studie, het invullen van het elektronisch dagboekje, bloedafnames.

Risico: het ontwikkelen van remmers tegen Factor VIII of BAY94-9027