Een fase III, open-label, gerandomiseerd, multicenter, internationaal onderzoek van MEDI4736 gegeven als monotherapie of in combinatie met tremelimumab, bepaald door PD-L1-expressie, versus de standaardbehandeling van patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (fase IIIB-IV) die tenminste twee eerdere systemische behandelingskuren hebben gevolgd, inclusief een op platina gebaseerde chemokuur en bij wie geen EGFR-TK-activerende mutaties of ALK herschikking zij

Het immuunsysteem kan tumorgerelateerde antigenen identificeren en de
bijbehorende kankercellen elimineren, en speelt zo een belangrijke rol bij het
voorkomen en bestrijden van tumorgroei. Een blokkade van negatieve regulerende
signalen naar T-cellen, zoals het cytotoxische T-lymfocytantigeen 4 (CTLA-4) en
het geprogrammeerde dood ligand 1 (PD-L1), heeft veelbelovende klinische
activiteit laten zien. PD-L1 komt voor in een breed gamma aan kankers en met
een hoge frequentie, tot 88% bij sommige soorten kanker.

In vitro kan een antilichaam dat de interactie tussen PD-L1 en zijn receptoren
blokkeert, bijdragen aan PD-L1-afhankelijke immunosuppressieve werking en de
cytotoxische activiteit van antitumor-T-cellen verhogen (Blank et al 2006). Op
basis van deze resultaten zou een anti-PD-L1 antilichaam therapeutisch kunnen
worden gebruikt om de antitumor-immuunrespons bij patiënten met kanker te
verbeteren. Resultaten van diverse preklinische onderzoeken op basis van
tumormodellen bij muizen ondersteunen deze hypothese, waarbij antilichamen
gericht tegen PD-L1, of zijn receptor PD-1, anti-tumoractiviteit lieten zien
(Hirano et al 2005, Iwai et al 2002, Okudaira et al 2009, Zhang et al 2008).

Voor meer informatie zie ook hoofdstuk 1. INTRODUCTIE, pagina 23-31 van
klinisch onderzoeksprotocol D4191C00004, versie 1, 05 maart 2014.

Dit onderzoek is een fase III-, gerandomiseerd, open label-, multicentrisch
onderzoek dat de werkzaamheid en veiligheid van MEDI4736 beoordeelt in
vergelijking met de standaardbehandeling bij NSCLC patiënten met
PD-L1-positieve tumoren en de combinatie van MEDI4736 met tremelimumab
(MEDI4736+tremelimumab)

De studie zal mannelijke en vrouwelijke patienten includeren met lokaal
gevorderde of gemetastaseerde NSCLC (fase IIIB-IV) die ten minste 2 eerdere
systemische behandelingen hebben ondergaan, waaronder 1 platinagebaseerde
chemotherapiebehandeling voor NSCLC. Patiënten met bekende EGFR (epidermale
groeifactorreceptor) TK (tyrosinekinase)-activerende mutaties en ALK
(anaplastische lymfklierkankerkinase)-herschikkingen komen niet in aanmerking
voor het onderzoek (prospectief testen is niet gepland binnen dit onderzoek).

Deze studie bestaat uit 2 sub-studies: Sub-studie A zal de onderzoekshypothese
voor MEDI4736 monotherapie in patienten met PD-L1-positieve tumoren onderzoeken
en Sub-study B zal de onderzoekshypothese voor MEDI4736 met tremelimumab
(MEDI4736+tremelimumab) in patienten met PD-L1-negatieve tumoren onderzoeken.

Patienten worden gerandomiseerd in een 1:1 ratio in sub-studie A en in een
1:1:1:1 ratio in sub-studie B.

Sub-studie A (patienten met PD-L1-positieve tumoren)
* MEDI4736 (10 mg/kg Q2W iv gedurende maximaal 12 maanden) (125 patienten)
* Standaardbehandeling (beperkt tot the erlotinib, gemcitabine of vinorelbine)
(125 patienten). Voor elk middel staat 4 weken gelijk aan 1 behandelingscyclus.
* Erlotinib: eenmaal daags 150 mg als tablet voor orale toediening, ten
minste 1 uur vóór of 2 uur na inname van voedsel
* Gemcitabine: 1000 mg/m2 iv gedurende 30 minuten op dag 1, 8 en 15 van
een 28-daagse cyclus
* Vinorelbine: 30 mg/m2 iv op dag 1, 8, 15 en 22 van een 28-daagse
cyclus.

Sub-studie B (patienten met PD-L1-negatieve tumoren)
* MEDI4736+tremelimumab (MEDI4736 20 mg/kg plus tremelimumab 1 mg/kg eenmalig
elke 4 weken [Q4W] iv gedurende 12 weken [4 doses]) dan MEDI4736 alleen (10
mg/kg Q2W iv, startend vanaf Week 16, gedurende 34 weeks [18 doses]) (180
patienten)
* Standaardbehandeling (zie sub-studie A) (120 patienten)
* MEDI4736 (10 mg/kg Q2W iv gedurende maximaal 12 maanden) (120 patienten)
* tremelimumab (10 mg/kg Q4W iv gedurende 24 weeks daarna Q12W gedurende nog
24 weken) (60 patienten)

De sub-studies hoeven niet gelijktijdig te lopen, met eventuele voltooiing van
de aanwerving op verschillende tijdstippen. Toewijzing aan de desbetreffende
sub-studie zal worden voorafgegaan door de Pre-screening Periode, waarin de
beoordeling van de PD-L1 status van de patiënt zal plaatsvinden op basis van
een tumormonster. Na bevestiging van de PD-L1-status, zullen de patiënten de
Screening Periode ingaan van de hen toegewezen sub-studie als deze geopend is
voor werving.

De primaire doelstelling van dit onderzoek is de beoordeling van de
werkzaamheid van MEDI4736-monotherapie en MEDI4736+tremelimumab in vergelijking
met de standaardbehandeling wat betreft algehele overleving (OS) en
progressievrije overleving (PFS).

Voor meer informatie over de studieopzet zie de PROTOCOL SYNOPSIS.

Sub-studie A (patienten met PD-L1-positieve tumoren) > MEDI4736 (10 mg/kg Q2W iv gedurende maximaal 12 maanden) > Standaardbehandeling (beperkt tot the erlotinib, gemcitabine of vinorelbine). Voor elk middel staat 4 weken gelijk aan 1 behandelingscyclus. > Erlotinib: eenmaal daags 150 mg als tablet voor orale toediening, ten minste 1 uur vóór of 2 uur na inname van voedsel > Gemcitabine: 1000 mg/m2 iv gedurende 30 minuten op dag 1, 8 en 15 van een 28-daagse cyclus > Vinorelbine: 30 mg/m2 iv op dag 1, 8, 15 en 22 van een 28-daagse cyclus. Sub-studie B (patienten met PD-L1-negatieve tumoren) > MEDI4736+tremelimumab (MEDI4736 20 mg/kg plus tremelimumab 1 mg/kg eenmalig elke 4 weken [Q4W] iv gedurende 12 weken [4 doses]) dan MEDI4736 alleen (10 mg/kg Q2W iv, startend vanaf Week 16, gedurende 34 weeks [18 doses]) > Standaardbehandeling (zie sub-studie A) > MEDI4736 (10 mg/kg Q2W iv gedurende maximaal 12 maanden) > tremelimumab (10 mg/kg Q4W iv gedurende 24 weeks daarna Q12W gedurende nog 24 weken)

Middelen die berusten op het tegenwerken van een remmend pad, moduleren een
bestaand antigeen-specifiek T-cel-receptorsignaal en hebben een beperkt
potentieel voor het bewerkstelligen van een systemische, niet-specifieke
activatie van T-cellen. MEDI4736 werkt een remmende receptor (PD-L1) tegen, en
als zodanig wordt, in afwezigheid van een antilichaam-specifiek T-cel
receptorsignaal, niet verwacht dat het afremmen van de werking van PD-L1 een
respons uitlokt. MEDI4736 heeft bij geen enkele donor en bij geen enkele van de
geteste concentraties geleid tot afgifte van cytokine. De ervaring met MEDI4736
is beperkt, maar voor de 20 patiënten die tot op vandaag zijn behandeld en voor
wie veiligheidsgegevens beschikbaar zijn (in de dosisescalatiefase van het
onderzoek met toediening elke 2 weken) werd nog geen DLT (Dose Limiting
Toxicity - dosisbeperkende toxiciteit) gemeld. De meerderheid van de
bijwerkingen (bij 15 van de 20 patiënten) waren van CTCAE graad 1 of 2. Er
waren geen behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger. Zes
patiënten hadden in totaal 11 behandelingsgerelateerde ernstige bijwerkingen.
Er zijn vier patiënten overleden als gevolg van bijwerkingen, maar geen van
deze gebeurtenissen werd door de rapporterende onderzoeker beschouwd als
gerelateerd aan de behandeling met MEDI4736.

Het potentieel voor klinisch voordeel dat in verband wordt gebracht met het
remmen van het PD-1/PD-L1-pad, ondersteund door objectieve reacties die zijn
waargenomen tijdens eerdere onderzoeken bij NSCLC-patiënten, weegt op tegen de
bekende en potentiële risico's op basis van de bijwerkingen gerapporteerd bij
patiënten die zijn behandeld met MEDI4736 en andere PD-1/PD-L1-remmers. De
analyse van de voordelen en risico's valt dus uit ten gunste van het uitvoeren
van het voorgestelde onderzoek.