Fase IB-II, open-label, multicenter uitgevoerde haalbaarheidsstudie met pazopanib in combinatie met paclitaxel en carboplatin bij patiënten met een platinum-refractair en platinum-resistent ovarium-, tuba of primair peritoneaal carcinoom.

Titel: Fase IB-II, open-label, multicenter uitgevoerde haalbaarheidsstudie met
pazopanib in combinatie met paclitaxel en carboplatin bij patiënten met een
platinum-refractair en platinum-resistent ovarium-, tuba of primair peritoneaal
carcinoom.

Ovariumcarcinoom komt veelvuldig voor en is de 7e doodsoorzaak bij vrouwen
wereldwijd, met 204000 ziektegevallen en 125000 sterftegevallen per jaar aan
ovariumkanker. Ovariumcarcinoom reageert goed op chemotherapie, met een
complete respons tot 45% bij patiënten na eerste lijn chemotherapie. Echter na
een mediane progressievrijeoverleving (PFS) van 18 maanden, zullen de meeste
patiënten een recidief krijgen en uiteindelijk overlijden aan de ziekte. Met
name voor patiënten die een recidief krijgen binnen 6 maanden na de laatste
platinum-bevattende chemotherapie (platinum-resistent ovariumcarcinoom) of
binnen 4 weken na de laatste platinum toediening (platinum-refractair) is de
prognose erg beperkt. Behandelingsmogelijkheden voor deze groep vrouwen is
eveneens beperkt, patiënten worden meestal behandeld met pegylated liposomal
doxorubicine, gemcitabine, of wekelijks paclitaxel en carboplatin
combinatie-chemotherapie. Wekelijks paclitaxel (in plaats van 3-wekelijks) in
combinatie met 3-wekelijks carboplatin was succesvol in een Japans onderzoek
bij primaire behandeling van patiënten met een ovariumcarcinoom . Verder is
aangetoond dat een dose-dense of wekelijks schema met paclitaxel/carboplatin
chemotherapie effectief is bij patiënten met een recidief ovariumcarcinoom,
zelfs bij patiënten met een platinum-resistent recidief ovariumcarcinoom
(mediane PFS 6-8.5 mnd)

Pazopanib is een oraal multi-target tyrosine kinase inhibitor (TKI) met
activiteit tegen VEGF receptoren, PDGF receptoren alpha en beta, en stem cell
factor receptor (CD-117). VEGF expressie en tumorangiogenese is geassocieerd
met ascites, maligne progressie en slechte prognose, oa bij het
ovariumcarcinoom. In preklinische modellen leidde VEGF remming tot remming van
de ascites, en vertraging van de tumorgroei en werkte dit synergistisch met
chemotherapie.
Pazopanib is derhalve in ontwikkeling als behandeling van een aantal typen
kanker in mensen, Pazopanib is in klinische studies al toegepast bij > 3000
patienten met kanker en heeft oa activiteit aangetoond bij niercelcarcinoom,
sarcoom, niet kleincellig longcarcinoom, cervixcarcinoom en ovariumcarcinoom.
Inmiddels is pazopanib geregistreerd voor 2 indicaties: niercelcarcinoom en
weke delen sarcoom.
Recenter zijn data van grotere fase II en III studies bij gynaecologische
tumoren gepubliceerd. In de fase III studie (AGO-OVAR-16) bij 940 patienten met
primair ovariumcarcinoom, leidde onderhoudsbehandeling met pazopanib * na
chemotherapie- tot een verbetering van de mediane PFS (17.9 versus 12.3
maanden, HR 0.77). In het protocol staat op pag 15 een tabel waarin resultaten
van studies met pazopanib bij het ovariumcarcinoom zijn samengevat.

Bij de behandeling van het ovariumcarcinoom zijn paclitaxel en carboplatin de
twee meest effectieve chemotherapeutica. In een fase Ib studie bij patiënten
met borstkanker werd paclitaxel 70-90 mg/m2 gecombineerd met carboplatin AUC 2
en pazopanib 400-800 mg per dag. Echter het wekelijkse schema paclitaxel
carboplatin dient bij de behandeling van het ovariumcarcinoom te worden
aangepast, omdat de dosering carboplatin hoger dient te zijn en de dosering
paclitaxel minder hoog hoeft te zijn dan bij de behandeling van borstkanker. Er
zouden ook andere complicaties kunnen optreden (zoals darmperforatie bij
patiënten met ovariumcarcinoom met de combinatie pazopanib met paclitaxel en
carboplatin, zoals bij een klein percentage (4%)op kan treden bij behandeling
met de angiogeneseremmer bevacizumab). Een fase II studie met wekelijks
paclitaxel in combinatie met pazopanib bij patienten met een platinum
resistente ovariumcarcinoom liet reeds een verbetering van de mediane PFS
zien. De combinatie van pazopanib 400 mg en standaard 3-wekelijks paclitaxel
175 mg/m2 en carboplatin AUC 5-6 is niet mogelijk gebleken in 2 fase I studies
vanwege toxiciteit, waaronder darmperforatie .

In het reeds afgesloten fase Ib cohort van deze EORTC 55092 studie hebben 28
patienten deelgenomen, 23 waren evalueerbaar voor toxiciteit. De overgang naar
het fase II deel van de studie is goedgekeurd door de Trial Steering Committee
van de EORTC. De aanbevolen dosis voor het fase II deel is: Paclitaxel 30
mg/m² en Carboplatin 2.0 AUC per week gedurende 18 cycli in combinatie met
Pazopanib 400 mg per dag. Nadien kan monotherapie pazopanib 800 mg worden
gecontinueerd tot aan progressie, toxiciteit of wens patiënt. Er vindt een
randomisatie plaats tegen de controle arm met 18 cycli wekelijks paclitaxel 60
mg/m2 en carboplatin AUC 2.7.

Het doel van het fase II deel van de studie is het bepalen van de effectiviteit
van deze combinatie aan de hand van de PFS op 1 jaar, en response, overleving,
en veiligheid bij patienten met een platinum-resistent ovariumcarcinoom.

Het primaire doel van het fase II-deel is om de progressievrije overleving
(PFS) na 1 jaar conform RECIST 1.1 met de combinatie van pazopanib en wekelijks
toegediend paclitaxel en carboplatin te bepalen bij patiënten met een
platinum-resistent ovarium-, tuba of primair peritoneaal carcinoom.

De andere doelen zijn: bepalen van de respons, overleving, en progressie vrije
overleving, bepalen van veiligheid en toxiciteit. Doelen van het translationeel
onderzoek zijn het determineren van predictieve biomarkers.

Gerandomiseerde, open label, multicenter fase II studie

Een totaal van 60 patiënten (40 in experimentele arm en 20 in standaardarm) zal
worden gerandomiseerd in het fase II-deel van de studie.

Translationeel onderzoek: Plasmabiomarkers tav respons op pazopanib , Tumor
DNA-biomarkers tav respons op pazopanib , Kiembaan-DNA-biomarkers tav
bijwerkingen van pazopanib, Biobank

Experimentele arm: Paclitaxel 30mg/m² wekelijks; Carboplatin 2.0 AUC wekelijks gedurende 18 kuren plus Pazopanib 400 mg dagelijks. Patiënten gerandomiseerd voor de experimentele arm in het Fase II-deel gaan door met pazopanib (in de standaarddosering van 800 mg per dag) na de geplande 18 wekelijkse kuren paclitaxel-carboplatin tot gedocumenteerde ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of weigering van de patiënt. Standaardarm: carboplatin AUC 2.7 wekelijks en paclitaxel 60mg/m² wekelijks, totaal maximaal 18 kuren, Of paclitaxel 80 mg/m² wekelijks totaal maximaal 18 kuren. Of paclitaxel 80 mg/m² wekelijks (maximaal 18 kuren) in combinatie met bevacizumab 15 mg/kg a 3 weken, gevolgd door maintenance therapie met bevacizumab.

gedurende 18 weken, wekelijks behandeling met chemotherapie en pazopanib,
hetgeen een intensief behandelschema is.
mogelijke bijwerkingen van de chemotherapie en pazopanib