Multicenter, gecontroleerd open-label vervolgonderzoek naar de veiligheid en werkzaamheid van AMG 145 op de lange termijn (studie AMG 145 20120138, OSLER2)

AMG 145 is een volledig humaan monoklonaal immunoglobuline G2, dat zich
specifiek bindt aan het menselijk proproteïne convertase subtilisin/kexin type
9 (PCSK9) en de interactie tegengaat van PCSK9 met de LDL receptor. AMG 145
geeft een dosisgerelateerde remming van de PCSK9 binding aan de LDL receptor en
van de reductie door PCSK9 van de LDL opname in levercellen. Behandeling met de
combinatie van AMG 145 en statine gaf een grotere verhoging van het LDL
receptor eiwit dan behandeling met elk van beide als monotherapie. Single doses
leidden bij de mens tot LDL-C reducties, die vervolgens weer tot de
uitgangswaarde terugkeerden. De afname was dosisgerelateerd. AMG 145 werd over
het algemeen goed verdragen bij de in first-in-humans gebruikte IV en SC
doseringen. De incidentie van bijwerkingen verschilde niet wezenlijk tussen de
behandelgroepen.
De huidige studie is een vervolg op 4 studies met evolocumab die in Nederland
werden uitgevoerd:

1. A Double-blind, Randomized, Placebo and Ezetimibe Controlled, Multicenter
Study to Evaluate Safety, Tolerability and Efficacy of AMG 145 on LDL-C in
Combination With Statin Therapy in Subjects With Primary Hypercholesterolemia
and Mixed Dyslipidemia (AMG 145 20110115)
EudraCT nummer: 2012-001363-70, CCMO nummer NL40964.018.12.

2. A Double-blind, Randomized, Multicenter Study to Evaluate Safety and
Efficacy of AMG 145, Compared With Ezetimibe, in Hypercholesterolemic Subjects
Unable to Tolerate an Effective Dose of a HMG-CoA Reductase Inhibitor (AMG 145
20110116)
EudraCT nummer: 2012-001364-30, CCMO nummer NL40965.018.12.

3. A Double-blind, Randomized, Placebo-controlled, Multicenter Study to
Evaluate Safety, Tolerability and Efficacy of AMG 145 on LDL-C in Subjects with
Heterozygous Familial Hypercholesterolemia (AMG 145 20110117)
EudraCT nummer: 2012-001365-32, CCMO nummer NL40966.018.12.

4. A Double-blind, Randomized, Multicenter Study to Evaluate the
Safety and Efficacy of AMG 145, Compared With Ezetimibe, in
Hypercholesterolemic Subjects Unable to Tolerate an Effective Dose of a HMG-CoA
Reductase Inhibitor Due to Muscle Related Side Effects
EudraCT nummer: 2013-000935-29, CCMO nummer NL46854.018.14 (AMG145 20120332
GAUSS-3, deze studie gaat alleen lopen in het AMC en SFG)

Tot deze vervolgstudie worden proefpersonen toegelaten, die een van de
voorloopstudies hebben afgemaakt en die niet vroegtijdig met de studiemedicatie
zijn gestopt om welke reden dan ook. De GAUSS-3 studie is een studie voor
statine intolerante patiënten, bestaande uit drie delen. Deel A betreft een
actieve rechallenge op statine. Enkel de patiënten met bewezen intolerantie
voor statine in deel A zullen doorgaan in deel B (evolocumab vs ezetimibe) en
deel C (open-label evolocumab). Naar verwachting betreft dit slecht 20% van
alle in deel A geïncludeerde patiënten. Voor alle patiënten die niet in
aanmerking komen voor deelname aan deel B van de GAUSS-3 studie, zal de optie
bestaan om deel te gaan nemen aan de OSLER-2 studie.

Het belangrijkste doel van de vervolgstudie is het verzamelen van lange termijn
veiligheidsgegevens.

Primair: Verzamelen van lange termijn veiligheidsgegevens.
Secundair: Lange termijn werkzaamheidsgegevens op LDL-C.

Multicenter gerandomiseerd open fase III vervolgonderzoek.
Randomisatie (2:1) binnen 3 dagen na afloop van de voorloopstudie:
1. AMG 145 plus standaardbehandeling
2. Standaardbehandeling.
Patiënten mogen kiezen of ze de injecties met AMG 145 elke 2 weken (140 mg
s.c.) of elke maand (420 mg s.c.) willen hebben. AMG 145 injecties worden door
de patiënt zelf toegediend middels de auto injector of 3.5 ml persoonlijk
injector (indien beschikbaar)
Gedurende de eerste 12 weken zijn de LDL-C uitslagen geblindeerd (onderzoeker
wordt gewaarschuwd als triglyceriden > 11.3 mmol/l zijn) en houden de
proefpersonen een stabiele cholesterolverlagende achtergrondbehandeling.
Achtergrondbehandeling; de behandeling die de patiënt voor de voorloopstudie
kreeg, of de statine of ezetimibe behandeling die tijdens de voorloopstudie
werd gebruikt.
Na 48 weken krijgen alle deelnemers AMG 145 gedurende nog ongeveer 2 jaar.
Ca 4500 patiënten.

Behandeling met evolocumab (AMG 145).

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Elke maand injecties voor thuis ophalen en bespreking klachten. Injecties
worden toegediend middels de auto injector of de 3.5 ml persoonlijke injector
(indien beschikbaar)
Extra bezoeken om injecties te leren geven voor degenen die dat nog niet kunnen.
Extra volledig bezoek in week 60 voor diegenen die na 1e 48 weken voor het
eerst ooit AMG 145 krijgen.
AMG 145 s.c.: 1 injectie van 1 ml elke 2 weken of 3 injecties van 1ml elke
maand middels de auto injector of elke maand een injectie middels de 3.5 ml
persoonlijke injector (indien beschikbaar)
Lichamelijk onderzoek 2x.
Bloedonderzoek 7x (nuchter), 30-60 ml per keer.
Urineonderzoek 6x