Een onderzoek in gezonde mannelijke en vrouwelijke vrijwilligers om de farmacokinetiek, absolute biologische beschikbaarheid, veiligheid en verdraagbaarheid van enkelvoudige doseringen van OZ439 te onderzoeken en om het effect van verschillende doseringsvolumes van OZ439 en gelijktijdige toediening met cobicistat op de farmacokinetiek van OZ439 te onderzoeken. OZ439 is een nieuw middel voor de behandeling van malaria

Deel 1 en 2:
Malaria wordt veroorzaakt door een infectie met de Plasmodium parasiet. Deze
parasieten kunnen het lichaam binnenkomen tijdens een muggenbeet. Het
onderzoeksmiddel OZ439 kan de malaria parasiet beschadigen of doden.

OZ439 is niet geregistreerd als geneesmiddel, maar is al wel eerder aan mensen
toegediend (tot nu toe ongeveer 886 mensen).

Ook voor Deel 2:
Het andere middel dat in het onderzoek toegediend wordt is cobicistat. Dit is
een goedgekeurd geneesmiddel en reeds beschikbaar op de markt. Cobicistat wordt
gebruikt in de behandeling van humaan immunodeficiëntievirus (HIV/AIDS).
Cobicistat is geen HIV medicijn en geneest HIV niet. Cobicistat is een remmer
van een leverenzym dat cytochroom P450 3A4 wordt genoemd. Cobicistat is een
type medicijn dat een farmacokinetische versterker wordt genoemd en het wordt
gebruikt in de behandeling van HIV om de hoeveelheden van andere HIV medicijnen
in het bloed te verhogen.

Deel 1:
Het doel van Deel 1 van het onderzoek is om te onderzoeken hoe snel en in
hoeverre OZ439 wordt opgenomen in, verdeeld over, en uitgescheiden uit het
lichaam (dit wordt farmacokinetiek genoemd) wanneer het wordt toegediend via de
mond vergeleken met een intraveneuse (iv; via een ader) toediening. Het
onderzoeksmiddel die iv wordt toegediend is gemerkt met een extreem lage dosis
koolstof-14 (14C) en is dus (licht) radioactief. Door het verschil in massa
tussen 14C en 12C (de gewone koolstof) kan met behulp van een zeer gevoelige
methode de concentratie 14C gemerkte moleculen ook bij extreem lage
concentraties gemeten worden. Door de hoeveelheid 14C gemerkt OZ439 te
vergelijken met de hoeveelheid niet gemerkt OZ439 is het mogelijk om te bepalen
welk deel van het onderzoeksmiddel na toediening via de mond in het lichaam
beschikbaar is (dit wordt absolute biologische beschikbaarheid genoemd). Ook
zal worden onderzocht hoe veilig OZ439 is en hoe OZ439 wordt verdragen.

Deel 2:
Het doel van Deel 2 van het onderzoek is om te onderzoeken wat het effect is
van een gelijktijdige toediening van cobicistat op de farmacokinetiek van OZ439
(farmacokinetiek=hoe snel en in hoeverre OZ439 wordt opgenomen in, verdeeld
over, en uitgescheiden uit het lichaam)). Ook zal worden onderzocht hoe veilig
OZ439 is en hoe OZ439 wordt verdragen wanneer OZ439 alleen of in combinatie met
cobicistat wordt toegediend.

Tevens is het doel van het onderzoek om te onderzoeken (door resultaten van
Deel 1 en Deel 2 met elkaar te vergelijken) wat het effect is van verschillende
hoeveelheden (volumes) van de OZ439 drankjes op de farmacokinetiek van OZ439.

Deel 1:
Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin u gedurende 3 dagen (2 nachten) in
het klinisch onderzoekscentrum zult verblijven, gevolgd door 4 dagen waarop u
een ambulant bezoek brengt aan het klinisch onderzoekscentrum op Dag 3, 4, 5 en
8.
Tijdens het onderzoek krijgt de vrijwilliger OZ439 als een drankje dat via de
mond zal worden ingenomen terwijl de vrijwilliger nuchter is. Dit betekent dat
de vrijwilliger ten minste 10 uur voor toediening van het onderzoeksmiddel niet
mag eten (vasten). Tijdens het vasten mag hij/zij wel water drinken, met
uitzondering van 2 uur voor tot en met 1 uur na de toediening van het
onderzoeksmiddel. Ook gedurende 6 uur na toediening van het onderzoeksmiddel
moet de vrijwilliger nuchter blijven. Daarna krijgt hij/zij een lunch. Drie uur
na toediening van OZ439 als een drankje krijgt de vrijwilliger ook 14C gemerkt
OZ439 toegediend als een iv infuus van 15 minuten.

Deel 2:
Het onderzoek bestaat uit 3 behandelingsperiodes waarin de vrijwilliger in het
klinisch onderzoekscentrum zal verblijven. De onderbreking tussen de
verschillende behandelingsperiodes is 14 dagen.
Tijdens het onderzoek krijgt de vrijwilliger OZ439 (Behandeling B en C) alleen
en in combinatie met cobicistat (Behandeling D) toegediend. OZ439 wordt gegeven
als een drankje dat via de mond zal worden ingenomen en cobicistat wordt
gegeven als een tablet dat via de mond zal worden ingenomen. De cobicistat
tablet zal worden ingenomen met de 64.5 milliliter van het OZ439 drankje
(alleen tijdens Behandeling D). Het onderzoeksmiddel wordt toegediend terwijl
de vrijwilliger nuchter is. Dit betekent dat de vrijwilliger ten minste 10 uur
voor toediening van het onderzoeksmiddel niet mag eten (vasten). Tijdens het
vasten mag hij/zij wel water drinken, met uitzondering van 2 uur voor tot en
met 1 uur na de toediening van het onderzoeksmiddel. Ook gedurende 6 uur na
toediening van het onderzoeksmiddel moet de vrijwilliger nuchter blijven.
Daarna krijgt hij/zij een lunch.

Deel1: Het onderzoek bestaat uit 1 periode waarin u OZ439 krijgt als een drankje van 100 milliliter dat via de mond zal worden ingenomen en 14C gemerkt OZ439 krijgt als een iv infuus van 10 milliliter gedurende 15 minuten. Deel 2: Het onderzoek bestaat uit 3 behandelingsperiodes waarin u OZ439 alleen en in combinatie met cobicistat ontvangt. OZ439 wordt gegeven als een drankje van 64.5 milliliter dat via de mond zal worden ingenomen en cobicistat wordt gegeven als een tablet dat via de mond zal worden ingenomen.

Alle potentiële geneesmiddelen veroorzaken bijwerkingen; de mate waarin dit
gebeurt verschilt.
Het onderzoeksmiddel OZ439 is al eerder aan mensen toegediend en is al in
meerdere onderzoeken in gezonde vrijwilligers en in malaria patiënten
onderzocht. De belangrijkste bijwerkingen van OZ439 bij gezonde vrijwilligers
zijn: misselijkheid, braken, verhoogde frequentie van stoelgang, diarree,
hoofdpijn en blozen. Bij malaria patiënten zijn hiernaast ook hoofdpijn,
duizeligheid en buikpijn gerapporteerd, en verder werden ook klachten
gerapporteerd die ten minste deels met de malaria te maken hadden zoals
afwijkingen in bloedwaarden, bloedarmoede en nierontsteking. Ook van belang is
dat er één geval van vasovagale syncope (flauwvallen; met verlies van
bewustzijn) is gerapporteerd en waarvan wordt gedacht dat het gerelateerd was
aan het onderzoeksmiddel.

In dit onderzoek wordt radioactief gemerkt OZ439 gebruikt. De hoeveelheid
radioactiviteit zal ongeveer 47 kBq zijn (kBq = kiloBecquerel, een maat voor de
hoeveelheid radioactiviteit in het onderzoeksmiddel). De gemiddelde
stralingsbelasting ten gevolge van natuurlijke bronnen in Nederland is ongeveer
2 mSv per jaar (mSv = milliSievert, dit is de eenheid waarin de belasting voor
het menselijk lichaam wordt uitgedrukt; dus het effect op het menselijk lichaam
van de hoeveelheid toegediende straling). De extra belasting in dit onderzoek
door de toediening van ongeveer 47 kBq radioactief gemerkt OZ439 is
verwaarloosbaar (dat wil zeggen, het is minder dan de natuurlijke
achtergrondstraling gedurende 1 maand).