Een gerandomiseerd, gecontroleerd, klinisch fase III-onderzoek naar pembrolizumab met of zonder op platina gebaseerde combinatiechemotherapie versus chemotherapie bij proefpersonen met gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom

1. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gevorderd/niet-resecteerbaar (inoperabel) of gemetastaseerd urotheelcarcinoom van het nierbekken, de ureter [bovenste urineweg], blaas of urethra hebben. Zowel overgangscel- als gemengde overgangs-/niet-overgangscel-histologische beelden zijn toegestaan, maar overgangscelcarcinoom moet het overheersende histologische beeld zijn.
2. Meetbare ziekte hebben op basis van RECIST 1.1 zoals bepaald door de onderzoeker van het plaatselijke centrum/radiologische beoordeling. Doelwitlaesies die in een eerder bestraald gebied zijn gelegen, worden beschouwd als meetbaar als in dergelijke laesies progressie is aangetoond.
3. Vrijwillig instemmen met deelname door schriftelijk een geïnformeerde toestemming te geven voor het onderzoek of ermee in te stemmen. De proefpersoon kan ook toestemming geven voor toekomstig biomedisch onderzoek. De proefpersoon mag evenwel deelnemen aan het hoofdonderzoek zonder deel te nemen aan toekomstig biomedisch onderzoek.
4. >=18 jaar oud zijn op de dag van het ondertekenen van het toestemmingsformulier.
5. Geen eerdere systemische chemotherapie hebben gekregen voor gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom, met de volgende uitzonderingen:
a. Neoadjuvante, op platina gebaseerde chemotherapie, met terugval >12 maanden sinds voltooiing van de therapie, is toegestaan.
b. Adjuvante, op platina gebaseerde chemotherapie na radicale cystectomie, met terugval >12 maanden sinds voltooiing van de therapie, is toegestaan. ;6. Weefsel hebben afgestaan voor biomarkeranalyse, afkomstig van een gearchiveerd weefselmonster of nieuw verkregen kern- of excisiebiopt van een tumorlaesie die niet eerder is bestraald van een spierinvasief urotheel carcinoom of een metastatisch biopsie, afkomstig van de originele tumor. Een nieuw verkregen biopt verdient sterk de voorkeur maar is niet vereist als gearchiveerd weefsel evalueerbaar is. Als ongekleurde coupes worden ingediend, dienen vers gesneden coupes binnen 14 dagen vanaf het moment dat de coupes zijn gesneden bij het testlaboratorium te worden ingediend. Raadpleeg paragraaf 7.1.2.12 in het protocol voor uitleg. PD-L1 status (CPS > 10%) moet tijdens de screeningsperiode voorafgaand aan inschrijving worden bevestigd door het centrale laboratorium. ;7. Een ECOG-PS van 0, 1 of 2 hebben.
8. Toereikende orgaanfuncties laten zien zoals gedefinieerd in tabel 3.
9. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve zwangerschapstest op urine of op serum hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het krijgen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet kan worden bevestigd als negatief, is een zwangerschapstest op serum nodig.
10. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn om gedurende het onderzoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis pembrolizumab of 180 dagen na behandeling met chemotherapie een adequate methode van anticonceptie te gebruiken zoals beschreven in paragraaf 5.7.2 - *Anticonceptie*. ;11. Mannelijke proefpersonen die een kind kunnen verwekken (paragraaf 5.7.2), moeten bereid zijn om gedurende het onderzoek tot en met 120 dagen na de laatste dosis pembrolizumab of 180 dagen na behandeling met chemotherapie een adequate methode van anticonceptie te gebruiken zoals beschreven in paragraaf 5.7.2 - *Anticonceptie*.

1. Heeft een ziekte die geschikt is voor plaatselijke behandeling met curatieve intentie.
2. Neemt momenteel deel aan een onderzoek en krijgt een onderzoeksbehandeling
3. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische behandeling met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve behandeling binnen 7 dagen vóór randomisatie.
4. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling vereist was
5. Heeft binnen 4 weken vóór de eerste dosis onderzoeksbehandeling een antikanker-mAb gekregen voor directe antineoplastische behandeling, of is niet hersteld (d.w.z. <= graad 1 of tot de uitgangswaarde) van bijwerkingen als gevolg van mAb*s die meer dan 4 weken daarvoor zijn toegediend.
6. Is niet hersteld van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.
7. Heeft een bekende bijkomende maligniteit die zich ontwikkelt of actieve behandeling vereist binnen de afgelopen 5 jaar.
8. Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of heeft momenteel pneumonitis.
9. Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (TB) (Bacillus tuberculosis).
10. Heeft een actieve infectie die systemische behandeling vereist.
11. Heeft een voorgeschiedenis van een ernstige overgevoeligheidsreactie op pembrolizumab, gemcitabine, carboplatine, cisplatine, of de analogons ervan en/of op een van diens hulpstoffen.
12. Heeft een voorgeschiedenis van, of huidige aanwijzingen voor, een aandoening, behandeling of afwijkende laboratoriumwaarde die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname voor de hele onderzoeksduur zou kunnen belemmeren
13. Heeft bekende psychiatrische of aan middelenmisbruik gerelateerde stoornissen
14. Is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden
15. Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel
16. Heeft een bekende voorgeschiedenis van het humane immunodeficiëntievirus
17. Heeft bekende actieve hepatitis B/C.
18. Is behandeld met een levend virusvaccin binnen 30 dagen vóór de geplande start van de onderzoeksbehandeling.
19. Heeft bekende actieve metastasen in het CZS en/of carcinomateuze meningitis
20. Heeft symptomatische ascites of pleura-effusie
21. Heeft eerder een allogene stamcel- of beenmergtransplantatie ondergaan.