Pilot studie: postoperatieve pijn reductie door pre emptief N-Acetylcysteine

Momenteel worden ongeveer 240 miljoen operaties wereldwijd op jaarbasis
uitgevoerd, met een groeiend deel van deze ingrepen in dagbehandeling. Ondanks
huidig beschikbare analgetica is postoperatieve pijnbestrijding bij patiënten
in dagbehandeling vaak inadequaat. Liesbreuk operaties zijn een van de meest
uitgevoerde operaties in dagbehandeling en ook bij deze ingreep kan
postoperatieve pijnstilling lastig zijn, gezien de pijnscores (gemiddelde VAS
van 5.8 +/- 1.22 cm) een dag na de operatie ondanks gebruikelijke analgetica.
Naast het feit dat pijn een onaangename sensatie is voor de patiënt, zorgt pijn
ook voor verlengde opnameduur en is een kwaliteitsindicator in de zorg.
Middels multimodale pijnbestrijding probeert men door combinaties van
verschillende werkingsmechanismen en minder hoge doseringen van analgetica
adequate pijnstilling te verkrijgen met minder bijwerkingen. Een mogelijk nieuw
werkingsmechanisme zou via de groep II metabotrope glutamaat receptoren
(subtype mGlu2/mGlu3), gelegen in het ruggenmerg en andere delen van het
nociceptieve systeem, kunnen zijn. Groeiend bewijs van dierstudies laat zien
dat activatie van deze receptoren plaatsvindt via de glutamaat:cysteine
antiporter en hiermee analgesie kan induceren in zowel modellen voor
neuropathische als inflammatoire pijn. Pijntransmissie tussen de primaire
afferente vezels en tweede order sensitieve neuronen in de dorsale hoorn van
het ruggenmerg wordt gedempt.
N-Acetylcysteïne (NAC) is verkrijgbaar sinds 1968 en vrij verkrijgbaar in
Nederland. Het middel is vooral bekend wegens zijn slijmoplossend vermogen bij
cystic fibrosis (taaislijmziekte) en tevens antidotum bij paracetamol
intoxicatie. Het is een veilig middel met weinig tot geen bijwerkingen. Recente
studies hebben laten zien dat NAC pijntransmissie in ratten en in mensen kan
dempen. NAC kan analgesie induceren door het activeren van de
glutamaat:cysteine antiporter, waardoor endogene activatie van de mGlu2/3
receptoren plaatsvindt.
Op basis van dit werkingsmechanisme zout NAC een veilig en goedkope toevoeging
kunnen worden bij het huidige multimodale pijnmanagement. Echter, bewijs voor
het gebruik van NAC in de context voor multimodale pijnstilling ontbreekt tot
op heden. Er is in slechts een studie gekeken naar het gebruik van NAC in de
perioperatieve setting. Hoewel deze gerandomiseerde studie veelbelovende
resultaten liet zien van NAC, had de studie ook nogal wat methodologische
tekortkomingen, waardoor de vraag of het gerechtvaardigd is om NAC toe te
voegen aan huidig multimodaal pijnmanagement nog altijd niet is beantwoord.

Primaire onderzoeksvraag:
Geeft NAC, indien dit is toegediend voor de operatie, minder postoperatieve
pijn na een unilaterale liesbreuk operatie dan wanneer patiënten placebo
toegediend krijgen, gemeten op dag 1 na de operatie middels visuele analoge
schaal (VAS 0-100).

Secundaire onderzoeksvragen:
1. is er een verschil in pijnscores tussen de NAC en placebo groep direct na de
operatie, voor ontslag en in de 3 dagen na de operatie?
2. is er een verschil in tijd voor de eerste pijnmedicatie moet worden gegeven
tussen NAC en placebo?
3. Is er een verschil in consumptie van opiaten na de operatie tussen NAC en
placebo?
4. Is er een verschil in opnameduur tussen NAC en placebo?
5. Is er een verschil in ingenomen pijnmedicatie door de patienten thuis om de
pijn adequaat onder controle te krijgen (paracetamol/diclofenac/opiaten) tussen
NAC en placebo?
6. Als er een verschil is in vraag 5, uit dit zich dan ook in verschil in
bijwerkingen van de pijnmedicatie (zoals sufheid en misselijkheid)?

Dit is een single centrum dubbel blind gerandomiseerde, placebo gecontroleerde
studie.

Het volgende behandelschema zal worden toegepast. Bij patiënten die geloot hebben voor de NAC studiearm zal een uur voor de operatie 150 mg/kg in 200 ml opgelost NAC intraveneus worden toegediend met een inlooptijd van 15 minuten. Tijdens de infusie van de studiemedicatie zullen de vitale waarden van patiënt goed worden gemonitord. Patiënten die geïncludeerd zijn in de placebo groep zullen dezelfde behandeling ondergaan, echter in plaats van NAC zullen zij fysiologisch zout in gelijke hoeveelheid (200 ml) als de NAC groep krijgen, tevens met een inlooptijd van 15 minuten.

Patiënten zullen eerder in het ziekenhuis worden opgenomen om ervoor te zorgen
dat zij de studiemedicatie tijdig kunnen ontvangen.
Er zal een intraveneuze katheter (infuus) geplaatst worden om de
studiemedicatie over te kunnen geven, welke vervolgens ook gebruikt kan worden
voor tijdens de operatie. Tijdens de toediening van de studiemedicatie zal van
alle patiënten de vitale waarden worden gecontroleerd om eventuele bijwerkingen
te kunnen opmerken en zo nodig behandelen.
Orale NAC is een veilig middel dat vrij verkrijgbaar is bij de drogist in
Nederland. Patiënten hebben een klein toegenomen risico op het krijgen van
bijwerkingen door de intraveneuze toediening. Er is voornamelijk een verhoogd
risico op een anafylactoïde reactie, welke gemakkelijk te behandelen is middels
antihistaminica en in de literatuur zelden staat beschreven als ernstig (1-5).
Goede monitoring van de patiënten zorgt ervoor dat potentiele bijwerkingen
tijdig worden opgemerkt en zo snel mogelijk kunnen worden behandeld.
Na ontslag ontvangen de patiënten een dagboek en wordt aan hen gevraagd om bij
te houden: 1) VAS op vooraf gestelde tijden, 2) gebruikte pijnmedicatie, 3)
bijwerkingen van de pijnmedicatie, 4) patiënt tevredenheid.
De totale tijdsinvestering per patiënt zal niet meer dan 2 uur overschrijden.