Paclitaxel resistentie verklaard door farmacokinetische parameters bij patienten met een oesofaguscarcinoom

Paclitaxel is een veel gebruikt chemotherapeuticum en een bekend veoorzaker van
multidrug resistentie. Belangrijke oorzaken van paclitaxel resistentie zijn
structurele veranderingen in de efflux-pompen en het microtubule netwerk.
Preliminaire data laten zien dat er slechts een zwakke correlatie is tussen de
plasma paclitaxel farmacokinetiek en de effectiviteit van de behandeling.
Daarnaast is er een gebrek aan kennis over de correlatie tussen systemische en
intra-tumorale paclitaxel concentraties in vivo. Terwijl dit de de relatie
tussen farmacokinetiek en effectiviteit zou kunnen verklaren. Een daling van de
intra-tumorale concentraties over de tijd zou een eerste teken kunnen zijn van
de ontwikkeling van resistentie van de tumor. In deze exploratieve studie
zullen we onderzoeken wat de relatie tussen plasma en intra-tumorale paclitaxel
concentraties over de tijd is.

Primaire doel is om een 25% reductie van de intra-tumorale paclitaxel
concentratie in cyclus 5 vergeleken met cyclus 1 in patienten met een
oesofaguscarcinoom. Secundaire doelen zijn: 1) Om de intra-tumorale paclitaxel
concentraties met farmacokinetische paclitaxel parameters in plasma (i.e. AUC,
CL, Cmax and tmax) per cyclus te correleren. 2) Om de paclitaxel concentraties
in tumor weefsel met normale mucosa te vergelijken 3) Om toxiciteit te
evolueren en deze te correleren aan de intra-tumorale paclitaxel concentraties
4) Om de tumor respons met intra-tumorale paclitaxel concentraties te
correleren

Een single centre farmacokinetiek studie

Patienten met een oesofaguscarcinoom zullen behandeld worden met wekelijks
paclitaxel en carboplatin als standaard zorg. Patienten zullen overdag
behandeld worden en voor deze studie is geen ziekenhuisopname noodzakelijk.
Tijdens de eerste en vijfde cyclus zullen er bloedafnames (5x 4ml, 20ml totaal)
en biopsieen van het oesofaguscarcinoom en de gezond uitziende mucosa gedaan.
Het aantal mogelijke biopsieen zal bepaald worden door de uitvoerende MDL-arts;
een schatting van 4-8x (6mm (gem.) diameter) weefsel samples van tumorweefsel
en gezond ogende mucosa zal afgenomen worden. Het aantal weefsel samples wat
bij de gastroscopie afgenomen wordt is vergelijkbaar met standaard diagnostiek.
Het aantal controle-bezoeken is met het aantal bezoeken bij standaard
behandeling met paclitaxel en carboplatin. Patienten hebben zelf geen voordeel
van deelname aan deze studie. De belangrijkste risico's bij deelname aan het
onderzoek: een klein risico op bloeding of aspiratie als gevolg van de
gastroscopie.