RESCUE STUDIE: DE ZIEKTELAST VAN RSV
Een observationele studie welke de gevolgen van Respiratoir Syncytieel Virus (RSV) op COPD onderzoekt.

Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is een van de koplopers in
sterfgevallen wereldwijd met een reeds stijgende mortaliteit en morbiditeit. De
WHO voorspelt dat COPD de op vier na grootste veroorzaker van sterfte in de
wereld zal zijn rond 2030.

COPD wordt gedefinieerd door de "Global Initiative for Chronic Obstructive
Disease" (GOLD) als een preventieve en behandelbare ziekte met significant
extra-pulmonaire effecten dat de ernst van de ziekte kan beïnvloeden op de
individuele patiënt. De pulmonaire component karakteriseert zich middels
irreversibele luchtwegobstructie. De luchtwegobstructie is meestal progressief
en geassocieerd met een abnormale inflammatoire respons van de longen t.g.v.
schadelijke partikels en gassen. Een belangrijk pathologische kenmerk van COPD
is weefsel remodellering van de kleine luchtwegen (fibrose en
gladdespierweefsel hypertrofie) en weefseldestructie van de longen leidend tot
emfyseem. De eerste symptomen van COPD zijn vaak chronisch hoesten, verhoogde
sputumproductie en kortademigheid. De aanwezigheid en ernst van COPD wordt over
het algemeen uitgedrukt in FEV1 in vergelijking met de voorspelde FEV1 in
procenten en een verminderde FEV1/FVC ratio welke niet tot weinig reversibel is
na gebruik van inhalatie bronchodilatoren. Daarnaast komt 'air trapping' voor
in een substantiële groep van COPD patiënten, wat uitgedrukt wordt in een
toegenomen RV/TLC ratio. 'Air trapping', ook wel hyperinflatie genoemd,
verergert de intensiteit van kortademigheid wat de COPD patiënt ervaart.

Een COPD exacerbatie worden gezien als een belangrijke factor voor de
COPD-gerelateerde prognose, vanwege het feit dat een toegenomen frequentie van
deze episodes geassocieerd wordt met een versnelde progressie van de ziekte met
een daarbij horend versnelde afname van longfunctie (FEV1) en toegenomen
mortaliteit risico. Dit geldt zeker wanneer een COPD exacerbatie gevolgd wordt
door ziekenhuisopname. Het mechanisme wáárom deze exacerbaties tot een
verslechtering van longfuncties leiden, is echter onbekend. Het is echter
aannemelijk dat acute inflammatie en daarbij geassocieerde longweefselschade
een grote rol speelt. Onderzoek toont aan dat de persisterende klachten ná een
COPD exacerbatie gevolgd door prednisolon en/of antibioticakuur, nog weken kan
duren. Het is daarom belangrijk om een behandeling te vinden voor de chronische
inflammatie die volgt na een COPD exacerbatie.

Virussen die vaak worden geassocieerd met acute COPD exacerbaties in COPD
patients zijn het influenze virus, picornavirus, coronavirus en het
paramyxovirus. Het gros van de gepubliceerde studies bestonden uit kleine
onderzoekspopulaties, waarbij de percentage van luchtweginfecties in COPD
patiënten t.g.v. RSV i.v.m. andere microben varieerden tussen de 0 en 17.4%.
Ondanks het feit dat de range van varieert, wordt RSV als een belangrijke
veroorzaker van COPD exacerbatie beschouwd.

Het humaan Respiratoir Syncytieel Virus (RSV) veroorzaakt ernstige
luchtweginfecties met name in de jonge kinder-, geriatrische- en hoog-risico
groepen. Naar grove schatting kregen 34 miljoen mensen in 2005 een onderste
luchtweginfectie t.g.v. RSV, waarvan 3.4 miljoen in het ziekenhuis belandden,
resulterende in een mortaliteitsaantal van 55.000 - 199.000 kinderen onder de 5
jaar. Een RSV infectie op kinderleeftijd is daarnaast geassocieerd met
'childhood wheezing' en astma. In de geriatrische populatie veroorzaakt RSV
vele onderste luchtweginfecties bij COPD patiënten. De meeste data van
RSV-gerelateerde ziekte(last) komt uit de VS en uit de klinische setting.
Hierdoor ontstaat er een Europese kennis-lacune, met de nodige gevolgen op
evidence-based besluitvorming op nationaal niveau m.b.t. vaccinaties en
behandelingen. Om deze lacune te bestrijden, moet er meer onderzoek worden
gedaan naar RSV-infecties d.m.v. klinische trials en translationeel onderzoek
voor identificatie van biomarkers.

COPD wordt van oudsher gezien als een ziekte die men zelf veroorzaakt heeft
door als patiënt te roken. Echter neemt de longfunctie bij gezonden ook
langzaamaan af door de jaren. De nieuwe gedachtegang is dat de ene persoon COPD
ontwikkelt omdat hij of zij 'gevoelig' is voor rook- en of omgevingsfactoren,
gevolgd door een snellere verslechtering van de longfunctie door de jaren heen.
Daarnaast is voor de meeste patiënten niet te achterhalen of men geboren is met
een slechte longfunctie (slechte longgroei) en hoe snel de longfunctie door de
jaren is afgenomen. De oorzaken voor slechte longgroei op kinderleeftijd kunnen
genetisch en epigenetisch zijn, geassocieerd met omgevingsfactoren zoals een
ondervoeding, recidiverende luchtweginfecties in kinderjaren, passief roken
en/of prematuriteit. Als we deze factoren meenemen als oorzaak voor slechte
longfunctie op latere leeftijd, kan COPD worden gezien als een klinisch
eindstadium t.g.v. vele diverse moleculaire pathways. Deze nieuwe concepten
zijn fundamenteel voor het begrijpen van de ziekte COPD, gezien het een
mogelijkheid biedt om in de toekomst de desbetreffende patiënten in te delen in
longfunctieverleden, resulterende in gerichtere behandeling op specifieke
moleculaire netwerken. Deze studie is gericht om COPD patiënten te
identificeren die gevoelig zijn voor virale (RSV) COPD exacerbaties, welke
moleculaire en genetische mechanismen daarin een rol spelen en welke
behandeling daar in de toekomst voor kan worden gegeven.

Het primaire doel van dit prospectief observationele onderzoek is om de
incidentie van RSV-infecties in COPD patiënten te achterhalen. Daarnaast zal
onderzocht worden of de RSV-infectie effect heeft op lange-termijnuitkomsten
als longfunctieverslechtering, duur van symptomen en de frequentie van COPD
exacerbatie gedurende de follow-up van het onderzoek.

Een secundaire doel is om te onderzoeken of het mogelijk is om de
lange-termijnuitkomsten van COPD, het vóórkomen van COPD exacerbaties en de
vatbaarheid voor respiratoire virale infecties (waaronder RSV) te voorspellen.
Om hier een antwoord op te vinden zal klinische data moeten worden gecombineerd
met genetisch materiaal in bloed en neusepitheel.

Dit is een prospectief observationeel onderzoek welke zich plaatsvindt
gedurende drie opeenvolgende RSV-seizoenen. Hiervoor worden 500 klinisch
stabiele COPD patiënten (GOLD classificatie I t/m IV) geïncludeerd en gevolgd
voor drie jaar. Op baseline worden deelnemers uitgebreid gekarakteriseerd
middels in kaart brengen van medische voorgeschiedenis en medicatiegebruik,
longfunctieonderzoek (e.g. spirometrie, body box, MBNW, PExA, methacholine
provocatietest), CT-scan, bloedafname, afname van neusslijmvlies en slijmvlies
van neus-keelholte en afname van spontane sputum sample. De deelnemer wordt
vervolgens per half jaar opnieuw gezien, waarbij opnieuw een spirometrie wordt
verricht en bloed, neusslijmvlies, neus-keelholteslijmvlies en sputum word
afgenomen. Indien er sprake is van een COPD exacerbatie, zal de deelnemer -
binnen 7 dagen van deze episode - tevens onderzocht worden in het UMCG.

Afname van neusslijmvlies kan het neusslijmvlies irriteren en mogelijk een
neusbloeding veroorzaken. De ernst van deze neusbloeding is verwaarloosbaar.
Daarnaast kan men een blauwe plek ontwikkelen op de plaats waar een venapunctie
plaatsvindt. Spirometrie, methacholine provocatietest en ophoesten voor de
sputum sample kan kortademigheid veroorzaken, maar dezen zullen ondervangen
worden door nadien een bronchodilatator e.g. salbutamol te geven.