Een fase 1, gerandomiseerd, placebo-gecontroleerde studie om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek te bepalen van enkelvoudige en meervoudige doseringen van APX001, om het effect te bepalen van het effect van voedsel op APX001 en om de interactie met medicatie te onderzoeken van APX001

APX001 is een nieuw onderzoeksmiddel dat mogelijk gebruikt kan worden bij de
behandeling van schimmelinfecties. APX001 is een zogenaamde pro-drug, dat snel
wordt omgezet naar het werkzame APX001A nadat het is ingenomen. APX001A is in
staat om binden aan een enzym genaamd GWT1, dat wordt geproduceerd door
schimmels. Binding aan het enzym GWT1 heeft als gevolg dat de celwand van de
schimmel wordt aangetast, wordt de aanmaak van een biofilm door de schimmel
geremd en worden groeistoornissen veroorzaakt bij de schimmel. APX001 bevindt
zich in de ontwikkelingsfase en is niet geregistreerd als geneesmiddel, maar is
al eerder aan mensen toegediend.

De medicatie in de CYP zijn bestaande middelen voor diverse indicaties.

doel te onderzoeken hoe APX001 wordt verdragen.
Ook zal worden onderzocht hoe snel en in hoeverre APX001 in het lichaam wordt
opgenomen en uitgescheiden (dit wordt farmacokinetiek genoemd). Tevens wordt er
naar het effect van APX001 op het lichaam gekeken. De verschillen tussen de 3
delen van het onderzoek staan hieronder beschreven.

In Deel 1 van het onderzoek zal onderzoek worden gedaan naar enkelvoudige
toedieningen van APX001. Daarnaast zal ook het effect van voedselinname op de
farmacokinetiek van APX001 worden onderzocht.

In Deel 2 van het onderzoek zal onderzoek worden gedaan naar meervoudige
toedieningen van APX001.

In Deel 3 van het onderzoek zal worden onderzocht of er mogelijk interactie is
tussen APX001 en andere middelen nadat meervoudige doses APX001 zijn
toegediend.

Het onderzoek zal worden uitgevoerd in 46 gezonde mannelijke en vrouwelijke
vrijwilligers, verdeeld over 4 groepen.

De voorkeuring zal plaatsvinden binnen 3 weken voor de start van de studie.

Groep 1a:
Voor Groep 1a bestaat het eigenlijke onderzoek uit 4 periodes waarin de
vrijwilliger gedurende 4 dagen (3 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum in
Groningen (locatie Martiniziekenhuis) zal verblijven gevolgd door 1 dag waarop
de vrijwilliger een kort bezoek brengt aan het klinisch onderzoekscentrum
(locatie Martiniziekenhuis). De onderbreking tussen de verschillende periodes
(gerekend vanaf de eerste dag van elke periode) is ten minste 13 dagen.

In elke periode is Dag 1 de eerste dag waarop het onderzoeksmiddel wordt
toegediend. In elke periode wordt de vrijwilliger om 14:00 uur op de middag
voorafgaand aan de dag van de eerste toediening van het onderzoeksmiddel in het
klinisch onderzoekscentrum verwacht. Bij binnenkomst mag de vrijwilliger
tenminste 4 uur niets gegeten en gedronken hebben (behalve water).

In alle 4 de periodes verlaat de vrijwilliger het klinisch onderzoekscentrum op
Dag 3 en komt de vrijwilliger terug voor een kort ambulant bezoek op Dag 8.

De nakeuring vindt plaats 12 - 16 dagen na het einde van uw deelname aan het
onderzoek. De afspraak voor de nakeuring wordt gemaakt tijdens het onderzoek.

Indien de vrijwilliger deelneemt aan Groep 1a, dan bedraagt de deelname aan het
gehele onderzoek, van de voorkeuring tot de nakeuring, maximaal 11 weken.

Groep 1b:
Voor Groep 1b bestaat het eigenlijke onderzoek uit 2 periodes waarin de
vrijwilliger gedurende 4 dagen (3 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum in
Groningen (locatie Martiniziekenhuis) zal verblijven gevolgd door 1 dag waarop
de vrijwilliger een kort bezoek brengt aan het klinisch onderzoekscentrum
(locatie Martiniziekenhuis). De onderbreking tussen de verschillende periodes
(gerekend vanaf de eerste dag van elke periode) is ten minste 13 dagen.

In elke periode is Dag 1 de eerste dag waarop het onderzoeksmiddel wordt
toegediend. In elke periode wordt de vrijwilliger om 14:00 uur op de middag
voorafgaand aan de dag van de eerste toediening van het onderzoeksmiddel in het
klinisch onderzoekscentrum verwacht. Bij binnenkomst mag de vrijwilliger
tenminste 4 uur niets gegeten en gedronken hebben (behalve water).

In beide 2 periodes verlaat de vrijwilliger het klinisch onderzoekscentrum op
Dag 3 en komt de vrijwilliger terug voor een kort ambulant bezoek op Dag 8.

De nakeuring vindt plaats 12 - 16 dagen na het einde van de deelname aan het
onderzoek. De afspraak voor de nakeuring wordt gemaakt tijdens het onderzoek.

Indien de vrijwilliger deelneemt aan Groep 1b, dan bedraagt de deelname aan het
gehele onderzoek, van de voorkeuring tot de nakeuring, maximaal 7 weken.

Groep 2:
De voorkeuring zal plaatsvinden binnen 3 weken voor de start van de studie.

Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende
17 dagen (16 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum in Groningen (locatie
Martiniziekenhuis) zal verblijven, gevolgd door 1 dag waarop de vrijwilliger
een kort bezoek brengt aan het klinisch onderzoekscentrum (locatie
Martiniziekenhuis).

Dag 1 is de eerste dag waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend. De
vrijwilliger wordt om 14:00 uur op de middag voorafgaand aan de dag van de
eerste toediening van het onderzoeksmiddel op Dag 1 in het klinisch
onderzoekscentrum verwacht. Bij binnenkomst mag de vrijwilliger tenminste 4 uur
niets gegeten en gedronken hebben (behalve water).

De vrijwilliger verlaat het klinisch onderzoekscentrum op Dag 16. De
vrijwilliger komt terug naar het klinisch onderzoekscentrum voor een kort
ambulant bezoek op Dag 21.

De nakeuring vindt plaats 12 - 16 dagen na het einde van de deelname aan het
onderzoek. De afspraak voor de nakeuring wordt gemaakt tijdens het onderzoek.

De deelname aan het gehele onderzoek, van de voorkeuring tot de nakeuring,
bedraagt maximaal 7 weken.

Groep 3:
De voorkeuring zal plaatsvinden binnen 4 weken voor de start van de studie.

Het eigenlijke onderzoek bestaat uit 1 periode waarin de vrijwilliger gedurende
19 dagen (18 nachten) in het klinisch onderzoekscentrum in Groningen (locatie
Martiniziekenhuis) zal verblijven, gevolgd door 1 dag waarop de vrijwilliger
een kort bezoek brengt aan het klinisch onderzoekscentrum (locatie
Martiniziekenhuis).

Dag 1 is de eerste dag waarop het onderzoeksmiddel wordt toegediend. De
vrijwilliger wordt om 14:00 uur op de middag voorafgaand aan de dag van de
eerste toediening van het onderzoeksmiddel op Dag 1 in het klinisch
onderzoekscentrum verwacht. Bij binnenkomst mag de vrijwilliger tenminste 4 uur
niets gegeten en gedronken hebben (behalve water).

De vrijwilliger verlaat het klinisch onderzoekscentrum op Dag 17. De
vrijwilliger komt terug naar het klinisch onderzoekscentrum voor een kort
ambulant bezoek op Dag 22.

De nakeuring vindt plaats 12 - 16 dagen na het einde van de deelname aan het
onderzoek. De afspraak voor de nakeuring wordt gemaakt tijdens het onderzoek.

Uw deelname aan het gehele onderzoek, van de voorkeuring tot de nakeuring,
bedraagt maximaal 9 weken.

In Groep 1a, bestaat het onderzoek uit 4 periodes waarin per periode eenmalig APX001 of placebo toegediend wordt, zowel oraal als intraveneus. In Groep 1a krijgen 6 vrijwilligers APX001 en 2 vrijwilligers placebo toegediend In Groep 1b, bestaat het onderzoek uit 2 periodes waarin per periode eenmalig APX001 of placebo oraal toegediend wordt (random toewijzing). In Groep 1b krijgen 8 vrijwilligers APX001 en 2 vrijwilligers placebo toegediend. In Groep 2 bestaat het onderzoek uit 1 periode waarin APX001 of placebo eenmaal daags oraal wordt toegediend gedurende 14 opeenvolgende dagen. APX001 of placebo zullen worden toegediend als een tablet via de mond. Per groep krijgen 6 vrijwilligers APX001 en 2 vrijwilligers placebo toegediend. In Groep 3 bestaat het onderzoek uit 1 periode waarin de vrijwilliger op Dag 1 een mengsel van zogenaamde CYP-substraten krijgt toegediend. Vervolgens krijgt de vrijwilliger APX001 eenmaal daags toegediend gedurende 13 opeenvolgende dagen en daarna 1 dag waarop de vrijwilliger eenmaal APX001 samen met het mengsel van CYP-substraten krijgt toegediend. APX001 en de CYP-substraten worden oraal toegediend.

APX001 wordt aan mensen gegeven in een klinisch onderzoek dat momenteel gaande
is. Tot nu toe zijn hoeveelheden van 350 mg APX001 gegeven door middel van een
infuus via de ader in de arm goed verdragen. Er waren geen risico*s ten aanzien
van de veiligheid. APX001 is in dieren bestudeerd. De volgende bijwerkingen
zijn het vaakst bij dieren waargenomen: braken, kokhalzen, verminderde
activiteit, slaperigheid, verminderde voedselinname en toename van het aantal
reticulocyten (onvolgroeide rode bloedcellen).

Omdat APX001 mogelijk reageert met licht worden gedurende het onderzoek
maatregelen genomen om blootstelling aan direct zonlicht zoveel mogelijk te
voorkomen.

Bij de in dit onderzoek te gebruiken doseringen worden echter geen ernstige
bijwerkingen verwacht.

De mogelijke bijwerkingen voor de CYP substraten kunt u vinden in de
bijsluiters die vriijwilligers ontvangen.