EEN GERANDOMISEERD, DUBBELBLIND, FASE 3-ONDERZOEK VAN AVELUMAB IN COMBINATIE MET ZORGSTANDAARD CHEMORADIOTHERAPIE (CISPLATINE PLUS DEFINITIEVE BESTRALINGSTHERAPIE) VERSUS ZORGSTANDAARD CHEMORADIOTHERAPIE ALS EERSTELIJNSBEHANDELING VAN PATIËNTEN MET LOKAAL GEVORDERD PLAVEISELCELCARCINOOM VAN HET HOOFD-HALSGEBIED

1. Histologische diagnose van squameus celcarcinoom van de mondholte, orofarynx, hypofarynx of larynx met beschikbaar weefsel.
2. Ziekte met hoog risico gedefinieerd door:
* HPV-negatieve ziekte, Stadium III, IVa, IVb volgens tumor/nodus/metastase (TNM) -richtlijnen voor hoofd- en neksites (American Joint Committee on Cancer [AJCC] 7de Editie); of
* Niet-orofaryngeale HPV-positieve ziekte, Stadium III, IVa, IVb volgens TNM-richtlijnen voor hoofd- en neksites (AJCC 7de Editie); of
* HPV-positieve orofaryngeale ziekte T4, N2c of N3 volgens TNM-richtlijnen voor hoofd- en neksites (AJCC 7de Editie);
* waarbij de HPV-status aan de hand van p16 immunohistochemie (IHC) bepaald zal worden volgens de normen van de instelling.
3. Geen eerdere behandeling voor gevorderde SCCHN, in aanmerking komend voor definitieve CRT met bedoeling te genezen.
4.Beschikbare tumormonsters voor indiening of bereid om verdere tumorbiopsieën te ondergaan:
* Beschikbaarheid van een in formaline gefixeerd en in paraffine ingebed (formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE) tumorweefselblok voor de primaire tumor- of nodale biopsie. Als een FFPE weefselblok niet geleverd kan worden, zullen 15 ongekleurde coupes (minimaal 10) aanvaardbaar zijn.
5. Leeftijd *18 jaar (*20 jaar in Japan).
6. ECOG-performance status (PS) (Eastern Cooperative Oncology Group) van 0 of 1 (zie bijlage 2).
7. Adequate beenmergfunctie, waaronder:
* Absoluut aantal neutrofielen (Absolute Neutrophil Count, ANC) *1800/µl of *1,8 x 109/l.
* Bloedplaatjes *100.000/µl of *100 x 109/l.
* Hemoglobine *9 g/dl (kan via transfusie aanwezig zijn).
8. Voldoende nierfunctie, waaronder:
* Geschatte creatinineklaring *50 ml/min, zoals berekend aan de hand van de Cockcroft-Gault (GC) -vergelijking.
9. Voldoende leverfunctie, waaronder:
* Totaal bilirubine in serum 1,5 x bovenlimiet van de normaalwaarde (Upper Limit of Normal, ULN).
* Aspartaat en alanine-aminotransferase (AST en ALT) *2,5 x ULN.
10. Zwangerschapstest (voor patiëntes die zwanger kunnen worden) negatief bij de screening.
11. Vruchtbare mannelijke patiënten en patiëntes die zwanger kunnen worden en risico lopen op zwangerschap, moeten ermee akkoord gaan om gedurende de hele studie en tot minstens 6 maanden na de laatste dosis van de cisplatine en 60 dagen na de laatste dosis avelumab/placebo (welk daarvan ook later valt) twee zeer doeltreffende anticonceptiemethoden te gebruiken.
Patiëntes die niet zwanger kunnen worden (d.w.z. die voldoen aan minstens een van de volgende criteria):
a. hebben medisch bevestigd falen van de eierstokken; of
hebben de postmenopauzale status bereikt, als volgt gedefinieerd: ophouden van gewone menstruatie voor minstens 12 opeenvolgende maanden zonder alternatieve pathologische of fysiologische oorzaak en hebben een serumniveau van het follikelstimulerend hormoon (FSH) dat de postmenopauzale staat bevestigd.
b. hebben een gedocumenteerde hysterectomie en/of bilaterale ovariëctomie ondergaan.
12 Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd document voor geïnformeerde toestemming, waarin is aangegeven dat de patiënt (of een wettelijk aanvaarde vertegenwoordiger, zoals toegestaan door plaatselijke richtlijnen/praktijk) geïnformeerd werd over alle relevante aspecten van de studie.
13. Patiënten die bereid en in staat zijn zich te houden aan de geplande bezoeken, behandelingsplannen, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.

1. Eerdere immuunbehandeling met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2, anti-CD137, of anti-CTLA-4 antilichaam (met inbegrip van ipilimumab) of enig ander antilichaam of geneesmiddel dat zich specifiek richt op T-cel co-stimulering of immunologische checkpoint signaalpaden.
2. Ingrijpende operatie *4 weken voorafgaand aan randomisatie.
3. Diagnose van gelijk welke andere maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan randomisatie, behalve voor oppervlakkige esofageale kanker (TIS of T1a) volledig gereseceerd door endoscopie, prostaatkanker (Gleason-score *6) ofwel curatief behandeld of geacht geen behandeling nodig te hebben, ductaal in situ carcinoom van de borst waarvoor curatieve behandeling voltooid is, voldoende behandelde basaalcel- of squameuze celhuidkanker, of in situ carcinoom van de baarmoederhals of blaas.
4. Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren wanneer immuunstimulerende middelen gegeven worden. Patiënten met diabetes type 1, vitiligo, psoriasis, hypo- of hyperthyroïde ziekte die geen immuunonderdrukkende behandeling vereisen, komen in aanmerking.
5. Gelijk welke van de volgende in de 6 maanden voorafgaand aan randomisatie: myocardinfarct, ernstige/onstabiele angina, coronaire/perifere arteriële bypass, symptomatisch congestief hartfalen, cerebrovasculair ongeval, transiënte ischemische aanval of symptomatische longembolie.
6. Een actieve infectie die systemische behandeling vereist.
7. Gekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor onderzoeksmiddelen of gelijk welk component in de formuleringen ervan, waaronder gekende ernstige overgevoeligheidsreacties op mAbs, cisplatine of platinagerelateerde samenstellingen (NCI CTCAE v4.03 Graad * 3).
8. Gebruik van immuunonderdrukkende medicatie op het moment van randomisatie, behalve de volgende:
a. intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden, of plaatselijke injecties met steroïden (bv. intra-articulaire injectie);
b. systemische corticosteroïden in fysiologische dosissen *10 mg/dag met prednison of equivalent;
c. steroïden als voorafgaande medicatie voor overgevoeligheidsreacties (bv. medicatie voorafgaand aan CT-scan).
9. Eerdere orgaantransplantatie, inclusief allogene stamceltransplantatie.
10. Diagnose van eerdere met immunodeficiëntie of gekend humaan immunodeficiëntievirus (hiv) of verworven immunodeficiëntiesyndroom (aids) verband houdende ziekte.
11. Infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCC) bij screening (positief HBV oppervlakteantigen of HCV RNA [ribonucleïnezuur] als anti-HCV antilichaamscreening positief uitvalt).
12. Vaccinatie binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie, behalve voor toediening van geïnactiveerde vaccins.
13. Huidig gebruik van of verwachte behoefte aan behandeling met andere antikankergeneesmiddelen.
14. Patiëntes die zwanger zijn of borstvoeding geven, en vruchtbare mannelijke patiënten en patiëntes die zwanger kunnen worden en die niet bereid of in staat zijn om zoals in het protocol aangegeven gedurende de hele studie en tot minstens 6 maanden na de laatste dosis van de cisplatine en 60 dagen na de laatste dosis avelumab/placebo (welk daarvan ook later valt) twee zeer doeltreffende anticonceptiemethoden te gebruiken.
15. Andere ernstige acute of chronische medische aandoeningen waaronder: colitis, ontstekingsziekte van de darmen, longontsteking, pulmonale fibrose, of een psychiatrische aandoening waaronder recente (binnen het afgelopen jaar) of actieve suïcidale ideatie of suïcidaal gedrag; of afwijkingen in de laboratoriumresultaten die het risico verbonden met deelname aan de studie of toediening van de studiebehandeling kunnen verhogen of de interpretatie van de studieresultaten kunnen verstoren, en die naar mening van de onderzoeker de patiënt ongeschikt zouden maken voor opname in deze studie.
16. Patiënten die lid zijn van het studiepersoneel van het centrum en die rechtstreeks betrokken zijn bij de uitvoering van de studie en hun familieleden, andere personeelsleden van het centrum die anders onder de supervisie van de onderzoeker staan, of patiënten die werknemers zijn van Pfizer en rechtstreeks betrokken zijn bij de uitvoering van de studie.
17. Deelname aan andere interventionele studies met (een) nieuw(e) geneesmiddel(en) binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie.